为什么H7N9更让人担心？

由中国病毒学家陈化兰领导的研究小组揭示了有关H7N9的新特点。尽管研究仍有待深入进行，初步获得的数据已足以使科学家相信，它比大名鼎鼎的H5N1更令人担心。动物模型的研究结果表明，新病毒在哺乳动物之间水平传播的潜力是非常大的，这意味着H7N9最终具有经空气传播的可能。

7月盛夏，流感的阴霾离开人们视野已经有一段时间。中国疾病预防控制中心的网站上，最后一次更新人感染H7N9禽流感疫情信息是两个月前的事情了。在那个时候，中国内地一共报告了130例确诊病例。

H7N9流感病毒2013年3月首次在人群中出现，来势凶猛，让人联想到历史上的大流感；入夏后又似乎消失得无影无踪。

然而，病毒学家陈化兰并不相信季节的因素已经让H7N9病毒在人群中消失了。7月19日夜，在与南方周末记者的电话中，这位与禽流感病毒打了近20年交道的研究者说她对自己手上的数据感到“非常吃惊”和“非常担心”。

“我们做流感研究的人，可以做出一个几乎可以肯定的推断，就是病毒在人体复制时发生了令人担忧的突变。”她说。

在过去的几个月中，陈化兰带领一个80人的团队，对H7N9病毒进行了迄今为止最为系统的分析。他们在实验室中发现，这种病毒能够在鸡中没有症状地复制，并且它已然获得了可在哺乳动物之间水平传播的潜力。陈化兰及同事对于H7N9病毒一系列的研究7月18日由《科学》杂志在线发表。

“它跟我们感染过的病毒都不一样，我们体内没有针对它的抗体。”陈化兰说，“如果它获得了在人与人之间水平传播的能力，那么它引起流感大流行基本是可以肯定的。”

分离病毒

陈化兰是中国农业科学院哈尔滨兽医研究所国家禽流感参考实验室主任。在过去十年里，她都处于中国内地监测、确诊和对禽流感进行病毒学研究的核心位置。

2013年3月31日，国家卫生和计划生育委员会通报三例人感染禽流感病例，当时认为这是一种新型的禽流感病毒造成的。陈化兰首先想到的就是要去看一看这种病毒存在于哪些动物体内。

于是，她与同事们到活禽市场、家禽养殖场、猪的屠宰场和家禽屠宰场采集了一万多份样品，这些样品包括了活禽市场中的粪便和污水。采样的地点分布在上海、安徽、江苏等11个省和直辖市。所有样品被拿回哈尔滨的实验室里进行病毒分离。

从事这样的工作，是多年之前的陈化兰所想象不到的。她1969年出生于甘肃省白银市，高考时并不如愿，被分配到甘肃农业大学学习兽医。1994年进入哈尔滨兽医研究所攻读博士学位。

在导师的安排下，陈化兰把研究方向确定为流感。“读博那个时候我根本没概念，我们也根本不关心人的情况，认为做的只是兽医的事儿。”她说。

博士毕业后，陈化兰到美国亚特兰大的疾病控制与预防中心（CDC）从事博士后研究。陈化兰在这里学到了许多实验技术。在当年的实验室主任坎塔·苏巴拉奥（Kanta Subbarao）的记忆中，陈化兰能够非常有耐心地投入到十分消耗时间的实验过程中去。

现在回想起来，陈化兰认为自己假如当年没有到这家世界上最先进的实验室学习三年，今天仍然可能只会将目光放在研究一种病毒在鸡和鸭中的传播，而不会想到去研究其在哺乳动物和人类中的传播潜力。

在H7N9的疫情中，陈化兰保持了她一贯的、下苦功夫的科研风格。在短短33天的时间里，也就是到5月2日，她与同事们就分析完了一万多份样本。他们一共从中分离出了52株H7N9流感病毒。

同时他们选择了其中具有代表性的病毒株进行了全基因组的序列分析，并将结果与人体内分离出的H7N9病毒的序列进行对比。结果显示，人感染的新型H7N9流感病毒与同一时期存在于活禽市场上的H7N9禽流感病毒高度同源。

在国家禽流感参考实验室的建议下，农业部和上海市政府关闭了上海的活禽市场，以切断病毒传播的来源。国家禽流感参考实验室还向全国兽医疾病控制部门下发了H7N9禽流感病毒的逆转录PCR诊断试剂盒，并提供了标准诊断抗原和血清。

为什么更易感染人

陈化兰的研究并没有到此为止。研究人员们选了两株较早期分离的H7N9病毒做鸡和鸭的实验。他们发现，这些病毒在鸡里面既能够复制也能够传播，却不引起发病。同样的病毒在鸭子里面连复制都很困难，更谈不上传播。于是他们得到结论，可能鸡对H7N9病毒更敏感一些，而不是鸭子。

不过，临床数据显示出病毒在人类中的另一种状况：人类被H7N9病毒感染以后导致99%的住院率，死亡率超过20%。这种病毒对鸟类温和，却对人类非常凶险。这是为什么？陈化兰和同事想要知道H7N9病毒是不是已经进化出了识别人类受体的能力。

陈化兰的研究组考察了两株从鸽子体内分离出的H7N9病毒，两株从鸡体内分离出的H7N9病毒，还有中国疾病预防控制中心提供的三株人体内分离出的H7N9病毒。结果显示，所有这些病毒株都已经获得了识别人类受体的能力。

“当时我们看到这个结果也是比较吃惊的。”陈化兰对南方周末记者说，“这就是它比H5N1更容易感染人的原因。”

为了确切知道H7N9病毒在哺乳动物中的致病情况，陈化兰的研究组又用小鼠做了一个实验。他们一共用了六株病毒，其中三株来自禽类，另外三株来自人。发现禽类的病毒在小鼠里面能够复制，但是一点症状都没有，小鼠的体重持续地增加，没有发病，没有死亡。但是人的病毒都造成比较严重的发病，体重下降得厉害，其中一株可以造成小鼠高达30%的体重下降。

这样的结果让陈化兰几乎可以肯定，H7N9病毒已经在人体内发生了突变。

“有些小孩，抵抗力比较强，很快就把病毒清除掉了，这就剥夺了病毒进一步突变的机会。年龄大或体弱者，不能及时把病毒清除，病毒在体内复制的时间就比较长。你要是仔细看那些病例报道，就会发现发病持续两三周的比较多，那么两三周时间给了病毒长足的进化时间。”她解释说。

能在豚鼠之间传播

解决了一种流感病毒感染人的能力有多强之后，下一个自然而然的问题就是，它是否能够在人与人之间平行传播。这一直是科学家和公众都最为关心的问题。

几年前，在H5N1的阴霾笼罩人类社会的时候，科学家们极力想搞清楚的问题便是，它的基因经过怎样的变化能够获得人传人的能力。

一些人为此进行了在其他人看起来极具冒险性的研究。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心（Erasmus Medical Center）的荣·费奇（Ron Fouchier）及其同事在实验室里对H5N1病毒的基因进行改造，让其获得了在哺乳动物间传播的能力。美国威斯康星大学麦迪逊分校的流感研究者河冈义裕及同事也做了类似的研究。

2012年初，当这两个小组想要在学术期刊上发表他们成果的时候，学术界出现了巨大的分歧。一些人认为，这样的研究细节被公开，将会造成巨大的风险，甚至可能会被恐怖分子利用。“一次流行病，或是有意释放具有传播性的高致病性H5N1病毒，可以给这个准备不足的世界造成无法想象的灾难。”反对者们在那时说。

但是在陈化兰看来，全文发表那些研究是理所应当的选择，这也是后来《科学》和《自然》杂志的实际做法。持这一态度的病毒学家们并不认为实验室里的病毒能够成为人类传染病的病原。

美国哥伦比亚大学微生物与免疫学教授文森特·莱卡尼罗（Vincent Racaniello）接受美国网络媒体“全球快报”时的说法很有代表性：“最后能够感染人类并导致人际传播的病毒，往往需要通过对自然发生的庞大基因重组、突变病毒库的筛选过程，这是一个不同于我们在实验室构建的重组群体。”他称那些认为科学家可以制造出高度致命的病毒并用于生物恐怖主义的想法是“严重的自大表现”。

事实上，在费奇和河冈义裕从事他们研究的同时，陈化兰也做了一个类似的研究，来查看H5N1病毒如何才能在人之间平行传播。

她注意到自然界中分离的病毒已经部分具备了结合人类受体的能力。“我们选了那样的病毒，去看看这样的病毒去跟人的病毒重组以后，会产生什么样的风险。”她说。

陈化兰等人在实验室里用H5N1和H1N1构建了127株重组的病毒，并在豚鼠中测试了这些病毒的传播能力，发现多种基因重组可让H5N1病毒变得能够在豚鼠之间传播。

这项研究在2013年5月2日由《科学》杂志在线发表。费奇后来在接受《科学》杂志采访时说，自己也有同样的研究思路，但由于种种原因无法实践，其中之一就是没有足够的经费支持他与13个合作者一起工作两年，只为发表一篇论文。

就像费奇当年的遭遇一样，陈化兰的这项研究也免不了遭到质疑。“都不能说是争议了，而是攻击性的语言。”陈化兰说。不过她并不以为意，因为在她看来，那些质疑者并非真正了解病毒学。

H5N1的问题还没有完全解决，H7N9就来了。区别在于，H7N9已经不需要科学家在实验室里去探讨什么样的突变或重组可以使其在哺乳动物之间传播。

可能经空气传播

陈化兰选择了五株H7N9病毒来感染雪貂，这些病毒来自鸡、鸽子和人。在病毒学家想要查看一种病毒是否有人传人潜力的时候，他们常常会选择雪貂这种动物来做实验。雪貂具有和人一样的呼吸道上皮细胞特点。

他们发现，其中四株都可以在雪貂间传播，只是效率有高有低，速度有快有慢。“其中有一株来自人类的病毒能够通过呼吸道飞沫在雪貂间传播。这是让我们非常吃惊也非常担心的数据。”陈化兰对南方周末记者说。

“从动物模型来看，这一株病毒在哺乳动物之间水平传播的潜力是非常大的。”陈化兰继续说。这一发现提出了H7N9病毒在人与人之间最终会有经空气传播的可能性。

在2013年5月份发表的一项研究中，包括香港大学病毒学家管轶在内的国际研究组已经发现H7N9病毒在雪貂之间经直接接触可以传染。他们同时指出，这种病毒一旦获得了人传人的能力，那么大规模的扩散可能就会发生。

不过呼吸疾病专家、中国工程院院士钟南山针对陈化兰的研究对媒体称，实验室的研究不等于是流行病，人传染必须要有流行病的资料才能够证实，而自H7N9出现以来尚无确切的人传人病例。

令陈化兰担心的是，尽管现在我国对于发现感染流感的禽类采取非常严格的措施，但是病毒在自然界中还有没有仍然是一个未知的问题，因为即便禽类感染，也可能不表现出症状。监测人员也不可能去检查每一只鸡和每一只鸽子。

“对人也是这样，对于体魄健壮的感染者可能不当回事就过去了，但是在感染过程中也有可能传染给别人了。病毒在别人身上可能还会再复制。”陈化兰说，“我的建议是，应该密切监测在自然界中的H7N9病毒，尤其是在人里面的病毒。”

就在陈化兰与南方周末记者通电话的第三天，也就是7月21日，河北报告新确认一例人感染H7N9禽流感病例，患者确诊时已经出现多器官衰竭。两个月来逐渐淡出公众视野的H7N9似乎在提示人们它还没有离去。