【2012年诺贝尔奖】逆转生命的进程

格登用疯狂的实验挑战了传统发育生物学的“教条”，而山中伸弥则在诱导干细胞方面取得突破。

2012年10月8日，瑞典皇家科学院宣布把今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给两名在“逆转细胞生命”领域做出突出贡献的科学家——英国的约翰·戈登（John Gurdon）和日本科学家山中伸弥。

至少山中伸弥的获奖从他发表那项突破性发现的那天起就在科学家们的预料之中。

他在2006年8月和2007年11月先后发表两篇论文，报告首次利用人体表皮细胞制造出了类胚胎干细胞。这项成果当即引起轩然大波，最开始许多人感到难以置信，后来有更多的研究对其进行了验证。不但科学家们普遍认为这是一项诺贝尔奖级别的发现，而且政策分析家认为这对与干细胞相关的政治问题也是一次“地震”。

这个过程在相当长的时间里曾被科学界认为是不可能的逆转。

约翰·戈登。 （南方周末资料图）

“不可能”的逆转

和生命的起源一样，多细胞生物如何从胚胎发育成性成熟的个体是当代生命科学中的谜题。

科学家渐渐认识到，多细胞生物的胚胎中有一种神奇的细胞，这种神奇的细胞随着时间推移开始分化，并有序地发育成由千百万种不同细胞组成的器官和组织。它被称为“胚胎干细胞”。当细胞老去后，这种分化的能力便不再有了。

这个过程是否能逆转而让细胞“返老还童”？在胚胎学研究出现前，逆转细胞发育程序被视为“不可能”。

早在1938年，德国生物学家汉斯·斯佩曼（Hans Spemann）在《胚胎发育和诱导作用》一书中提出，通过移植细胞核的方法来研究胚胎细胞中细胞核的分化能力。

他甚至设想出并不完美的实验方法：“第一步，分离细胞核；第二步则要把分离的细胞核引进入一个去核的卵细胞中去。”至于如何操作，他说，“目前我还想不出什么办法”。

1952年，美国科学家伯内格斯（Briggs R）和金（King TC）成功实现了斯佩曼的假设。将两栖动物豹蛙（Rana Pipiens）非常“年轻”的胚胎细胞核移植到同种生物去核卵细胞后，他们发现，卵细胞最终发育成了成体蛙。如果用“老”一点的胚胎细胞细胞核进行移植，卵细胞则只能发育到蝌蚪。

在这之后，科学家在蝾螈、蟾蜍等两栖动物身上进行了一系列实验。伯内格斯和金的实验得到了验证。

这让大家相信，胚胎细胞核具有分化的全能性，胚胎发育越早，细胞核全能型越高。随着胚胎继续发育，细胞核分化能力便逐渐降低了。而对于成体中已经分化的细胞（如肌肉、神经、大脑中的细胞），其细胞核完全没有了分化的可能。

也就是说，细胞的发育好比一台按照程序运转的机器，程序由细胞核事先编排好，并单向地进行。发育一旦开始，程序便不可再逆转。

这样的观念一直持续到约翰·戈登的出现。

“戈登制造”

在1960年代，戈登已经成为发育生物学领域的权威。2008年的一期《细胞生物学》杂志曾发表文章把戈登誉为“克隆技术的教父”。

不过，他进入生物学的道路颇费周折。

戈登1933年出生在一个富绰的英国家庭。少年时期，他便进入了著名贵族学校伊顿公学。怀揣成为科学家的梦想，高中时他专门选修了生物课。

但期末评语中，他受到了老师严厉的批评：“我认为戈登的科学家之梦太过荒谬，他非常不合适学习科学。如果他将来继续选择学习科学，等于浪费彼此的时间！”老师显然无法想象戈登竟然“浪费”了一生的时间来研究生物，并且颇有建树。

在当时，戈登还是多少听进了老师的话，高中毕业后只好向牛津大学古典文学专业提出入学申请。没多久，命运之神垂青了他。

戈登回忆，一天，教务长打电话给他，问他是否愿意改学科学。由于校方的失误，学习科学的名额还有30个空缺。戈登松了一口气，他感觉自己终于拐进了实现梦想的正轨。

后来，他申请昆虫学方向的博士生时，又遭到了导师拒绝。当然，这一次的意外让他遇到了当时权威的胚胎学家迈克尔·费希伯格（Michael Fischberg）。由此，戈登细胞核移植实验的征程开始了。

1958年，戈登在牛津大学完成博士论文时，成功地用一种非洲蟾蜍蝌蚪成熟体细胞的细胞核克隆出一只成年蛙。

四年之后，戈登又完善了斯佩曼当年提出的实验方法，将蝌蚪的小肠细胞核移植到去核的蛙卵中，形成的“重组卵细胞”，最终能够发育成成熟的蛙。这只著名的“戈登制造”蛙有力地证明了，成熟细胞在一定条件下也能发生程序逆转，从而具有分化能力。

当时，戈登的实验条件曾受到了质疑。他的一名学生告诉他：“在一些蛙类处于蝌蚪期时，小肠细胞中有2%-5%是原始生殖细胞，这些细胞还具有发育成有分化能力的早期胚胎细胞的能力，你的实验中转化率则刚好为2%。”

事实证明，此后很长一段时间里，再没有人在哺乳动物身上重复这一实验。

尽管如此，戈登用疯狂的实验挑战了当时传统发育生物学的“教条”，而受到格外关注，甚至被写进了生物学教科书。

这项工作也被认为是在伯内格斯之后“克隆和细胞核移植工作得到了重要的延续”。

1996年，多利羊的出生轰动了整个世界。按照戈登的实验方法，英国爱丁堡大学罗斯林学院的胚胎学家伊恩·威尔穆特 (Ian Wilmut)实验组将一只成年绵羊的乳腺细胞核移植去核卵细胞中，“制造”出世界上第一只克隆羊。

至此，逆转生命进程的想法才得以成为发育生物学的主流。

2012年10月8日，戈登接到一个来自瑞典的电话，通知他获得今年诺贝尔生理学或医学奖。起初，他还以为是他的朋友模仿瑞典口音跟他开玩笑。

几经确认后，他才相信自己真的获奖了。“我非常感谢得到了这样的认同，并且很荣幸与山中伸弥一同获奖，正是他的工作为整个领域带来了现实的期望。我特别高兴地看到纯粹的基础研究已经被证明确实对人类健康福祉具有重要意义。”戈登表示。

山中伸弥的马拉松

日本的山中伸弥起初是一名整形医生，据说他是因为“手术做得不好”而转行做了医学研究。

山中伸弥的父亲是一名经营缝纫机零部件的小工厂老板。受到父亲的影响，山中伸弥从小就喜欢分解家里的物件。一次，他把家里祖传的钟拆开复原后，却发现多出了3个零件。这次失败后，他被一直疼爱他的母亲狠狠地教训了一顿。

高中时，班里的其他同学都心无旁骛地认真学习，山中伸弥却在苦心练习柔道。“我的理想是代表日本参加奥运会柔道比赛。”他当时告诉他的一名同学。因此，高中的3年间他因为练习柔道骨折了十多次。

从国立神户大学医学院毕业后，山中伸弥成为国立大阪医院的一名整形外科医生。他在这里，有一个绰号叫做“捣乱医生”。这是由于其他医生做一次手术只需20分钟，山中伸弥则要花2个小时。

于是他不得不选择退到手术台背后，从事基础医学研究。2006年8月，他首次将四个转录因子的组合转入老鼠分化的体细胞中，使其重新编程而得到了类似胚胎干细胞的一种细胞类型，这样的细胞可以分化成各种类型的细胞。

次年，山中伸弥使用人类皮肤重复了这个实验并取得了成功。山中伸弥将这些细胞称为“人工诱导干细胞（induced pluripotent stem）”，简称iPS。据说这个名字是向当时流行的苹果iPod致敬。

在日本，基础研究并不被看好。即便是在做出如此重大的成果之后，山中伸弥团队也一度受到科研经费短缺的压力。这名狂热的体育爱好者曾通过跑马拉松全程来募集科研经费。

2011年，他跑完了“京都马拉松”赛全程，4小时3分19秒刷新了个人最好成绩，最终募集到一千多万日元。

干细胞的未来

中国科学家饶毅曾在2002年时预测了未来有可能获得诺奖的名单，戈登和多利羊之父威尔穆特位列其中，2006年后，他又将山中伸弥的名字加了进去。

他在美国做博士后期间的指导老师，正是戈登的学生。虽然少有直接与戈登接触，饶毅对戈登的印象良好。“他是典型的绅士科学家。”饶毅用“优雅”来形容戈登做事的方式。

从科学上看，诱导多功能干细胞拥有明显的优势。科学家可从罹患某种疾病的患者身上提取组织或细胞制成iPS，这样便可以根据该病人的基因因人而异地为其设计治疗方案。

在伦理学上，iPS用成人的细胞制成，不再需要破坏人类的胚胎，能避免利用胚胎制造多功能干细胞的争议。

诱导干细胞的成功率成为目前科学界关注的热点。获奖后，戈登对山中伸弥的工作给予了相当高的肯定，并称他为“聪明的山中伸弥”。但他认为：“诱导多能干细胞的成功率仍然太低，山中的工作也只达到了1/5000。”

威尔穆特在2007年曾预言，利用新技术可以在五年内提供一种更好的、伦理上更能被接受的医用克隆胚胎。然而五年过去了，现在看起来这条路还很长。饶毅认为，山中伸弥的方法虽有所突破，但迄今尚未证明是否最后能用于人体治疗。

中国生物物理所研究员王江云认为，如果我国科学家能够率先在干细胞治疗糖尿病、体外培养可移植的心脏等方面率先获得成功，将有望获得诺贝尔奖。