以多组学解锁结直肠癌之谜，助力癌症早筛、早诊、早治

“科研是一个追本溯源的过程，只要一直探索下去，它就能给你提供很多答案。”

从事分子生物研究十余年，这正是科研最吸引林从的地方。2024年，林从所在的华大基因智慧医学研究院联合瑞典乌普萨拉大学等机构在Nature杂志发布了全球最大规模的结直肠癌多组学研究：以多组学分析为钥匙，解锁结直肠癌的谜团，为该病的预防、治疗及预后交出了一份答卷。

01追本溯源，让结直肠癌分类更精准

结直肠癌已成为全球第三大致死癌症，并以其高度异质性挑战着传统的临床诊断与治疗方法。即使病理类型或疾病分期相同，患者的治疗反应和生存状态也存在显著差异。2015年，结直肠癌分型联盟提出了CMS分型（Consensus Molecular Subtypes），将结直肠癌分为四个亚型：CMS1-4，每个亚型有不同的基因表达特征、预后与治疗反应。

*通过对多组学数据的分析，研究团队对经典结直肠癌分类CMS（图片右侧）进行重构。新分型系统CRPS（图片左侧）对预后反应的预测效果更好。图片来源：Nature杂志

在林从的研究中，团队基于肿瘤基因表达谱，解析出了五个具有不同分子特征的预后亚型（Colorectal Cancer Prognostic Subtypes, CRPS）。与CMS分型相比，CRPS通过整合独立队列转录组数据，能够更加精准地预测患者的预后。

“举例来说，在经典的CMS分型中，CMS4间质型肿瘤具有基质细胞浸润较高，转化生长因子β（TGF-β）通路激活等特征，且被普遍认为是预后较差的肿瘤，但在CRPS分型系统中，部分CMS4型肿瘤实际上被判定为预后较好的CRPS2型，而CRPS2型肿瘤具有上皮细胞特征，且在基因组20q11区域具有较多的扩增。”林从表示，这项研究通过基因组和转录组数据的整合，提供了一个更精细的预后分层系统，这对于临床精准治疗具有重要意义。

图片来源：Nature杂志

该研究成果于2024年8月在Nature上发表，研究团队对1063例结直肠癌样本进行了全基因组及转录组测序，发现了与癌症不同阶段相关的基因，并揭示了一些关键的分子标志。

“我们使用的UCAN队列是2010年启动建设的，包含了癌症患者的样本、影像及临床数据，结合分子层面的研究，发现了结直肠癌的关键预后因子。”林从补充道。综合来看，这项研究为结直肠癌的预防、治疗及预后都奠定了坚实的数据基础。

02 肿瘤会遗传？早筛是关键

结直肠癌与基因的关系日益受到关注，特别是遗传性结直肠癌的研究。近日，一位29岁网红因直肠癌不幸去世，主治医生曾表示她患癌的原因与基因密切相关。

“癌症与基因息息相关。”林从表示，一方面，结直肠癌结直肠癌是一种多基因疾病，其发生主要与环境因素和遗传因素相关，携带家族遗传性基因的患者在成年后患癌的风险会显著增高。但大多数结直肠癌（约90-95%）与后天环境因素和生活方式密切相关（如吸烟、饮食、运动不足等），这些因素可能通过引发基因突变，导致癌症的发生。

然而，由于结直肠癌的隐匿性，80%以上的患者在首次确诊时已经处于中晚期，其中近20%的患者已经发生转移。“早筛至关重要。”林从强调，晚期结直肠癌无论采用何种治疗手段效果都不理想，早期发现则能显著提高预后。

另一方面，癌症的产生发展通常涉及基因的突变、异常表达或调控失常。在这个过程中，高度频发突变的基因又被称为驱动基因。“这种突变一般会为癌细胞提供一定生长优势，比如使它们能够不受控地增殖、转移和存活，从而推动肿瘤的形成和进展。”林从介绍道。

在研究中，林从团队通过全基因组和转录组测序分析，鉴定出96个显著突变基因，其中24个为新发现的潜在驱动基因。“这些基因的突变并非结直肠癌特异性，而是与多种癌症的发生相关，但在结直肠癌中更为常见。”她说，识别这些驱动基因的突变有助于早期诊断，尤其是在无症状的高危人群中。如果未来能验证这些基因与结直肠癌发生、预后之间的关联性，将能通过常规检测（甚至家庭检测）进行早期预警与筛查。

03在比赛中找到自己的答案

从早期的分子生物学探索，到如今全球最大规模的结直肠癌多组学研究，林从始终专注于组学分析，探索从不同层面和角度对生物系统中大量分子数据进行研究。

林从及团队成员

“我们的项目需要处理的数据都非常庞大且复杂，这其中最难的是如何从中找到有价值的新方向。”林从回忆道，在项目初期，她需要大量阅读文献，反复验证项目的前瞻性。一旦项目确立，真正的“比赛”才开始。

“研究初期我们发现，英国的一个团队也在通过全基因组做结直肠癌的大规模队列研究。我们就像是在与他们赛跑，反复追踪确认他们的研究方向，审视我们的优缺点。例如，我们有转录组的测序结果及更完善的随访数据，这让我们在研究中能更加推陈出新，提升价值。”同时林从也积极地看待这场全球视野下的科研竞争，两个队列互相进行验证和补充，会让彼此的研究成果更具说服力。

当前，林从的团队正进一步结合更多组学手段，深入探究结直肠癌的发生与发展机制。同时，他们也与其他团队合作，研究肠道微生物对结直肠癌的发病机制的影响。例如，结肠不同部位的菌群构成对癌症病理位置的影响，宿主基因组变化与肠道菌群的关系等。

“科研没有终点，每一个发现都只是更深的探索的开始。”林从说。通过不断的跨学科合作与多组学数据的结合，林从和他的团队正在为结直肠癌的早期筛查、精准治疗以及长期预后提供更加全面、精确的科学依据，推动全球癌症研究向前迈进。