TA，深耕疫苗领域百年，照亮半部疫苗医学史
“意想不到！我苦苦寻觅的合适毒株，就在家里！”
疫苗的发明和安全量产，令多数传染性疾病成为历史，拯救百万生命，是医学上最伟大的成就之一。仅儿童接种疫苗每年就可挽救超400万生命1；预计2021-2030年间，全生命周期疫苗接种可避免逾5000万人死亡2。从爱德华·詹纳发明第一支疫苗、到肆虐数千年的天花成为首个被人类消灭的疾病，两百余年来，无数国际组织和医药公司前赴后继，让疫苗创新照亮生命之光。
有一家公司，早在正式进入中国市场前，就转让了当时最先进的重组乙肝疫苗技术，由此开启与中国三十余年的缘分；更是从创立之初就通过大力扶持公司内外部科学家，为疫苗研发领域源源不断地输送优秀人才，成就累累硕果。
而这家公司的一位首席科学家，虽然你大概率没听过他，但他负责研发的疫苗、所保护的生命，可比其他科学家加起来都多 3 4：他曾熬过了上个世纪20年代贫苦的大萧条和北美蒙大拿严酷的农场生活，母亲早逝、由亲戚带大；是三百年来准确预测下一波流感大流行的第一人，在流感疫情传入美国前就成功研发出疫苗；他还几乎把医学科研的重大奖项得了个遍，成果每年挽救约800万人生命3 ；扎在实验室一辈子，到头来却鲜有人知他是谁或做了什么。他就是“现代疫苗之父”、默沙东科学家，莫里斯·希勒曼3。疫苗的发展史，很大程度上就是他的个人故事3。
莫里斯·希勒曼博士
“出生在美国大西部是件幸事，为了生存，你必须成为工作狂、学会尊重，还耳濡目染地吸收工业和动植物知识，为科学生涯秣兵历马。”从蒙大拿州立大学一路战到芝加哥大学，“学霸”希勒曼却厌倦了学术，渴望投身业界、做些实事。1957年，他如愿加入默沙东实验室，立下了几乎不可能完成的目标——预防所有危及儿童健康的病毒细菌类疾病。他一生发明试验了超40种疫苗3，其中之一便源起他的女儿。
美国当时每年近20万儿童感染腮腺炎4，但希勒曼却被个小问题难住：找不到未感染大脑的温和毒株，即使减毒处理也无法保证疫苗安全。“意想不到！我苦苦寻觅的合适毒株，就在家里！”
1963年初春，精灵般可爱的5岁杰里尔·林恩·希勒曼，摸进房间轻唤“爸爸”。希勒曼惊醒，摸到女儿脸下的肿块，痛得她小脸一抽。常备手边的《默沙东家庭诊疗手册》帮他找到了答案——“是腮腺炎！”就像所有好老爸，希勒曼让女儿回床休息，但他的另一“反常规”操作，是即刻顶着凌晨一点的月色，驱车15英里来到公司、冲进实验室，翻出棉签和一小瓶淡黄色营养液；回家唤醒女儿，用棉签采集咽喉拭子；将女儿哄睡，又折回公司，将保存腮腺炎病毒的营养液放入实验室冰箱。
希勒曼将营养液注入受精蛋，让病毒在鸡胚周围生长，接着提取病毒、并注入第二枚；还尝试从已孵12天的鸡蛋中取出鸡胚，用强力酶将胚胎处理为细胞浆。病毒每经一道“过滤”，就越适应鸡细胞环境的生长，在人体内就越脆弱，才能诱发免疫屏障、且不至于危害孩子健康。而当疫苗进入临床试验阶段时，希勒曼刚满1岁的小女儿柯尔斯滕·希勒曼又成了首个接种“志愿者”。照片上的她正痛得嚎啕大哭，姐姐在旁安慰，这是一个孩子通过姐姐体内病毒获得了保护的独特医学史个案。杰里尔感染腮腺炎病毒后恢复了健康，而自此研制出的腮腺炎疫苗，保护着广大儿童免受腮腺炎病毒感染。
希勒曼的小女儿柯尔斯滕·希勒曼（中）是首个接种腮腺炎疫苗的“志愿者”
“要没这些鸡，无数孩子将死于麻疹”
和腮腺炎疫苗研发同步进行的，还有麻疹疫苗。希勒曼养过鸡，也深知健康鸡群对“孵化”安全疫苗至关重要，但当时大多鸡群都感染了禽白血病病毒，亟待找到“疫苗用”优秀“鸡队”。他飞往旧金山、又驱车40英里，最终在加州弗里蒙特找到了人工繁育的健康白来航鸡。
金伯农场禽类研究主任W·F·拉莫鲁冲着和希勒曼的交情，最终以1美元一只将鸡全部卖给了希勒曼。第一只麻疹疫苗的诞生，离不开鸡的鼎力相助。时至今日，这群鸡已繁衍了几十代，仍源源不断地为默沙东“孵化”着疫苗原料。
希勒曼博士（左）和同事正在观察隔离器中的鸡
希勒曼从小便目睹鸡群神经麻痹、长出肉瘤，很想为“好朋友们”做点什么。这一怪病几年后被命名为马立克氏病，而希勒曼也于1974年成功说服默沙东董事会进军鸡疫苗业务、并收购了哈伯德农场3——繁育出蛋肉产量双领先的新罕布什尔鸡。希勒曼不仅研发了第一个预防动物癌症的疫苗、保护鸡免遭马立克氏病3，而且彻底改变了家禽行业，让健康的鸡更快“上桌”，成为全美人民都能买得起的营养美味3；也让看似保守的默沙东成为全球最大的鸡肉和鸡蛋生产商3，进军动物保健领域，唱响人与动物共享“同一健康”的先声。
“必须让所有病毒死透，这是绝无先例的一场豪赌”
上世纪六七十年代，希勒曼就开始研发乙肝疫苗，首开用人血制造疫苗的先河3。此前的疫苗，他都只需用棉签擦拭患者咽喉，但唾液中几乎检测不到乙肝病毒。为获取足量乙肝病毒表面蛋白以研发疫苗，必须先捕获病毒。希勒曼只好深入男同、吸毒等乙肝高风险人群，采集充斥着大量杂质的人血，并将其纯化到只剩乙肝表面蛋白。这是绝无先例的“一场豪赌”，从未有人尝试过。
希勒曼先用胃蛋白酶分解蛋白质，再用尿素破坏朊病毒，最后以福尔马林消灭污染性病毒；仔细测试了狂犬病、脊髓灰质炎、流感、麻疹、腮腺炎、天花、疱疹和普通感冒等林林总总及其近似病毒。“数据库基本是空的，如同黑暗中前行、泥地里踟蹰，我必须独自找到让所有病毒死透的方法。”希勒曼的血源性乙肝疫苗用的是百分百提纯、具备高安全性的乙肝表面蛋白，可谓技术奇迹。
希勒曼博士在实验室内通过显微镜观察样本
为说服人们这支疫苗即便原料“吓人”，却并无感染危害，希勒曼花了更大力气，一遍遍解释灭活过程。当然，最终确定的志愿者团队中也包括他自己——研制全球第一个肝炎疫苗、第一个抗癌疫苗、第一个重组疫苗及第一个由单一蛋白质制成的疫苗3，为消灭乙肝病毒引发的肝硬化和肝癌贡献卓越。此后，希勒曼更全身心投入研发，让默沙东在1971年生产出了一次接种就能预防三种疾病的麻腮风三联疫苗，能预防23种不同类型细菌感染、可能是现存最复杂疫苗之一的肺炎链球菌疫苗3。
希勒曼虽脾气火爆，却对科学、对生命，真正心存敬畏。他主导研制的麻疹、腮腺炎、乙肝、水痘等疫苗，每年拯救数百万生命、改变了现代医学进程；却在 2005 年去世前仍表示，此生唯一的遗憾，是做得还不够。而这肯花苦功夫、甘坐冷板凳的精神正是一代代锲而不舍默沙东科学家们的共同坚持，它不仅体现在直接为默沙东工作的科学家们身上，也由默沙东所支持的外部科学家们诠释。华人科学家周健，就传承并完美演绎了这一“默沙东精神”。
“真是站在巨人的肩膀上”
周健和孙小依在温州医学院相识相恋。1982年大学毕业后，周健继续攻读浙江医科大学硕士学位，师从病理学家徐英含教授，每天泡在实验室。而身为眼科医生的妻子一下班，就去给丈夫“搭把手”。从河南医科大学到北京医科大学，周健一路跟随食管细胞学创始人沈琼、北京病毒所副所长谷淑燕，顺理成章迈入了分子生物学研究HPV的大门。
“我能取得的成功，全靠这一个个老师，真是‘站在巨人的肩膀上’。”已有近10项发明专利的周健如是说。1988年，他申请到剑桥大学帝国癌症研究基金会肿瘤和病毒实验室的科研机会，成为国际HPV研究先驱莱昂·克劳夫教授的第一位中国研究员，和身为助手的爱妻在英国度过了八年勇进科研激流的高光人生。
就在周健潜心读博时，地球另一端的澳大利亚免疫学专家伊恩·弗雷泽也已钻研HPV多年，来到剑桥大学进修，实验室就在周健隔壁：“周健孙小依夫妇极为勤奋，无论白天黑夜总在忙活；而且被剑桥人赞为‘神奇的手指’，什么事儿都难不倒他们。”三人在实验室、咖啡馆遇上了，都会讨论未来合作的可能。弗雷泽回国前，还盛情邀请周健夫妇到昆士兰大学一同工作。
周健和孙小依正在实验室工作，图片源自网络
一年后终成此行的孙小依感慨万千：“我俩性格互补，周健善于创造、主意多，我有条理、手巧。只要他往哪里一看，我就知道要什么，配合得天衣无缝。在伊恩的支持下，我们在昆大还能继续钻研同样的项目，不到一年，周健最宝贵的研发就有了眉目。”
“像小朋友做游戏，加一点这个、再加一点那个”
HPV是很小的病毒，且一旦进入宿主细胞，就会立刻与其基因融合。无法进行体外培养、也看不到病毒颗粒5，科学家们对病毒研究及其后续的疫苗开发无从下手。
夫妻俩习惯孩子入睡后“散步脑暴，培养感情”。周健通常走几步就冒出个新想法，孙小依就会拿笔记在手心。1990年底一次寻常的散步，周健忽然“异想天开”：“我们现有的L1（HPV晚期蛋白）、L2（病毒壳膜）表达很好、纯化得不错，何不把这两个蛋白放进试管里摇一摇，看有没有结果？”，孙小依回忆道：“我当时就笑他：哪有这么简单？”
半个月后，在丈夫的催促下，孙小依只好“抱着试一试的心态”，像小朋友做游戏，在试管里加一点这个、再加一点那个，完全不清楚会生成什么。两个星期后，二人把头凑上显微镜一看，“我俩都傻眼了，真合成了体外病毒样颗粒！绝想不到孩童般的一番搞怪，真能点亮魔法奇迹。把这个结果告诉伊恩，三人高兴地合不拢嘴。”
无病毒DNA内核不具传染性，外壳上却有很多抗原5——病毒样颗粒的重要性不言而喻，其本身就是一支疫苗！周健和弗雷泽一同发表了动物试验结果，寻找有能力和意愿的公司合作开发HPV疫苗、支持全球临床试验。
周健（右）和伊恩·弗雷泽（左），图片源自网络
“握有多价疫苗研发的金刚钻，勇揽瓷器活”，面对未来回报模糊、专利注册繁琐、多种病毒型别和接种次数带来的依从性等挑战，默沙东研究团队毅然接过早期研发的接力棒、坚信方法总比困难多：首先选择持续感染引起超一半子宫颈癌的HPV-16进行“概念验证”，再借力周健的实验技术成功重组和表达衣壳蛋白L1，使其聚合成病毒样颗粒；接着在动物实验中进行“药理验证”，并投入漫漫近十年的临床试验；终在2006年成功生产并上市世界上第一支能预防癌症的四价HPV疫苗，首开疫苗预防人类癌症先河。而为提供更健全的公卫防护，默沙东又铆足劲推出了九价HPV疫苗，令消除宫颈癌这一女性健康杀手成为可能。
HPV疫苗并非这 12 个月内问世的唯一疫苗。在当时疫苗部总裁阿德尔•马哈茂德医学博士领导下，默沙东仅在2005-2006年间便推出了预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的四痘疫苗、轮状病毒疫苗以及带状疱疹疫苗，实属高质高效。
“人要不断流动，学习新的知识，武装自己。”周健又辗转芝加哥、有了自己的博士生和博士，回到澳大利亚并建立了自己的实验室，干劲满满。每年三月，周健都会回到母校温州医学院察看临床试验进展；但不曾想，1999年的3月，竟永远将他留在了故土——因过度操劳而感染性休克，病重离世。周健用生命为医学进步铺垫了前行的道路，2017年，这支凝结他毕生心血的HPV疫苗，终于来到祖国，以“中国智慧”照亮万千女性健康。
“我们发明的疫苗改变了很多人的生活，这很好”
从希勒曼到周健，无论是“土生土长”的默家人，还是倾力支持的外部英才，默沙东科学家代代薪火相传，不断研发出同类第一和同类最优的原研疫苗4、多次摘得“医药界的诺奖”——“盖伦”。而默沙东也为医药研发界不断输送拯救生命，改善生活的人才。
默沙东实验室
科学家们有了默沙东的软硬件支持，放手做“第一个吃螃蟹的人”、在科研道路上追求卓越、勇攀高峰，出了多位诺奖得主。时至今日，默沙东实验室的研究人员都要发表相当数量的优质论文，也常拥有世界一流大学生命学科博士毕业生的首轮“选秀权”。“以人为本”的精神吸引着五湖四海的优秀人才，优秀人才创造着更优秀的科研成果。
百年来，人类跳上了疫苗研发推广的快车道，打破无数纪录，而今，默沙东“老字号”仍在精进学习，“增辉生命”是每一位默家人的日日修行——不断开展临床研究、扩展适应证，近年来更是在四价HPV疫苗的基础上推出了能预防九种HPV亚型的九价HPV疫苗，让人类预防癌症的堡垒更加坚固。
这条由无数默沙东科学家趟出的“疫苗史长河”，其源是对生命的尊重珍惜，其力是对真理科学的上下求索，其流是无数科研人员和企业组织乘风破浪，仍将奔流不息、大爱无疆。
1Centers for Disease Control and Prevention. (2023, April). Fast Facts on Global Immunization. U.S. Department of Health & Human Services. https://www.cdc.gov/globalhealth/immunization/data/fast-facts.html
2Carter, Austin et al. “Modeling the impact of vaccination for the immunization Agenda 2030: Deaths averted due to vaccination against 14 pathogens in 194 countries from 2021 to 2030.” Vaccine, S0264-410X(23)00854-X. 1 Aug. 2023, doi:10.1016/j.vaccine.2023.07.033.
3保罗·奥菲特 Offit, P. (2023). 疫苗的故事. 上海译文出版社. ISBN: 9787532791118
4MSD. Inventing for Life
5陈欢欢, 王丹红. (2007). 追忆世界第一个癌症疫苗发明者之一周健博士：一生伟业真真切切——周健夫人孙小依访谈. 英才济苍生.
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