中国血液学发展史全国首映 | 当“微小”光芒汇成星海

这是一场从未有过的实验。

阮长耿在一个有机玻璃粘合的烛缸里点燃了一支5厘米的蜡烛，待燃烧完全后，这个充满二氧化碳的烛缸就成为了杂交瘤细胞的培养箱。5厘米的蜡烛长度是阮长耿团队经过多次尝试与计算后确定的长度——它燃烧后产生的二氧化碳含量可以近似高级的细胞培养装置。

在这个看起来粗糙的二氧化碳培养箱里，我国第一组抗人血小板膜糖蛋白单克隆抗体诞生了。

在中国血液学发展史上，这样的时刻还有很多。彼时，中国血液学研究者尚没有手持利剑，也没有丰沛的实验条件来大展身手。他们所想，皆如当时的阮长耿，就是“用一切可行的办法，纠正和解决眼前的问题”。

因陋就简或许包含无可奈何，但正是这些烛缸中散发出的微小光芒，最终汇聚成星海，照亮中国血液病诊疗的前路。

一切要从上世纪80年代开始说起。当时中国血液学人站在中国血液学科的起点，这个起点名为“创造”。

《创新攻坚——中国血液学发展史》第二集：《星海》

流动的“生命力”

在人体动脉与静脉的血管腔内，血液携带氧气循环流动，将养分输送到人体全身的组织器官，促进细胞的生长和代谢，保证人体的生命活动。

1628年，英国人威廉·哈维发现心脏是血液流动的动力来源，由此提出血液循环理论，开启了血液学研究的科学历程。而随着研究的日渐加深，人们也发现了血液在人体循环中至关重要的两种机制——出血和血栓。

首都医科大学附属北京儿童医院血液二科主任吴润晖把这两个机制看成是一套相互关联的系统：“出血就是因为血液过度稀释，不容易凝固；但是如果血液的凝固过程过强就会引起血栓性疾病，所以英语中经常把‘止血血栓’这两个单词经常放在一起。”

首都医科大学附属北京儿童医院血液二科主任 吴润晖

在大量理论研究和临床实践的支持下，上世纪70年代，国际上逐步在血液学学科中形成了血栓与止血这样一门分支学科，这一举措引起了血液学领域科学家的关注。在吴润晖看来，“血液流动过程中，是能力过弱导致出血，还是能力过强导致血栓？这是一个硬币的两个方面”。

为了理清这两种机制，中国血液学人踏上了漫长的征途。

1964年，中国工程院院士、中华医学会血液学分会第七届主任委员阮长耿从北京大学生物系毕业后，服从国家分配来到苏州医学院，师从我国血液学奠基人之一、著名血液学专家陈悦书教授，从事血液学的实验研究。1978年，他被选派到法国巴黎第七大学圣路易医院血液病研究所进修。作为国家第一批公派留学生，他在出国前接受了嘱托：“把最先进的东西学回来，学了以后就回来干我们的。”

中国工程院院士、中华医学会血液学分会第七届主任委员 阮长耿

时间只有两年，阮长耿深知机会不易，如饥似渴地学习。

在法国实验室，阮长耿研发了国际上第一株抗人血小板单克隆抗体。在当时，抗体的批量生产是一个难题，阮长耿通过杂交瘤技术生产针对某一抗原的同质性抗体，这对于诊断和治疗一系列血小板膜糖蛋白缺陷造成的出血性疾病，具有重大的科学意义和临床应用价值。基于这一研究成果，阮长耿成为获得法国医学生物学国家博士学位的第一位中国留学生。

两年后，学成归国的阮长耿建立了国内第一个血栓止血研究室，开启了中国单克隆抗体的研究，但当时的血液学研究室仍然处于“百废待兴”的状态，照搬法国实验室的实验流程并不现实。进行研究的第一步，是创造理想的实验条件。

历经两年的尝试后，阮长耿最终选择了用一个有机玻璃粘合的烛缸和一根5厘米的蜡烛来代替杂交瘤细胞的二氧化碳培养箱，并研制出了我国第一组抗人血小板膜糖蛋白单克隆抗体，其中的五株单抗，后来更是被确定为血小板研究的国际标准试剂。

按照国际上的惯例，阮长耿可以用自己的名字来命名这株血小板单抗，但他最终选择用他生活工作的苏州来命名这一系列的血小板单抗。至今，我们已拥有5大类、190多株苏州系列的血小板单抗，用于各种出凝血和血栓性疾病诊断和治疗的探索。

就像是在中国血栓与止血研究的发展图谱上画上了一个起点。在此之后的几十年血液学发展史中，中国血液学人在各个区域分别形成了研究强项，但他们又紧密团结，共同为中国血液病患者带去治愈的希望。

一个属于中国的标本库

当造影剂打入血管内部，人们可以清晰地看到血管脉络延伸的影像，血液的流动是生命的源泉。“而如果有一个部分很长一段不能显影，说明这里有一长段的血栓形成，它会阻止血流的供应。”

血栓在上个世纪经常被形容为“隐蔽的杀手”。因为它暗藏在血管内，难以被察觉。等到显露出真面目之时，往往已对人体造成不可逆的严重伤害。华中科技大学同济医学院附属协和医院院长、中华医学会血液学分会第十一届候任主任委员胡豫描述了血栓的风险：“最初的症状看起来可能只是腿肿，但如果当时不引起注意，血栓一下子从静脉循环里面跑到肺里面引起肺栓塞，那临床的死亡率就会相当高。”

华中科技大学同济医学院附属协和医院院长、中华医学会血液学分会第十一届候任主任委员 胡豫

自进入血液学科起，胡豫就在思考：“血栓，尤其静脉血栓，是否能够早期诊断，防患于未然？”

20世纪初，欧洲研究者发现了发生静脉血栓的一个重要的遗传变异，它可以解释30%的欧洲人的静脉血栓发生的病因。胡豫看到了突破口，当即收集了血研所100多份标本送往欧洲检测。但检测结果出乎所有人的意料：带去的100多份标本中，竟没有一例出现欧洲血栓患者的遗传变异。

胡豫不甘心这个结果。“欧美人发现的这个遗传变异在中国行不通，所以中国人肯定有自己的其他的变异，要不然中国为什么有那么多血栓患者？”胡豫将注意力放在这些标本的遗传学研究上。而相比全中国范围内的血栓患者，100份样本并不具备充足的代表性。胡豫开始将血栓病例标本的收集范围扩大，从血液科到其他科室，再和全国各地的医院进行合作收集。10例、100例、1000例……在海量的研究之后，胡豫和团队发现了三个抗凝蛋白的基因突变，由这些基因突变导致的静脉血栓，在中国的静脉血栓病例中占了70%以上。

“追本溯源”是胡豫二十多年来不变的思路。因为着手研究中国血栓患者遗传变异原因，他带领建立了当时亚洲最大的血栓病例标本库。在当时看来，收集8000多例血栓样本是如此枯燥又乏味的工作，但正是这些积累最终让血液学研究者在医学上首次系统揭示中国人静脉血栓遗传学特点和危险因素，这项研究成果也被纳入国际静脉血栓遗传学的共识。之后，他和团队原创建立的血栓病早期诊断体系，开启了中国人血栓疾病防治的新篇章。

在胡豫所在的华中科技大学同济医学院附属协和医院，静脉血栓发生率由过去的26%降到了现在的6%以下。他并不满足于此，“在基层医院，在全国范围里面，血栓的这个预防的推广还需要广覆盖和全普及，那这样的话带来的收益会更大”。

站在医学角度，哪怕是奋力追赶的血液学研究者们也不得不承认，这个世界上依旧有大量未能被根治的血液顽疾，而那些不幸的患者们仍然在角落忍受着血液疾病的长期折磨，活在“这个病治不好”的阴影里，他们更迫切地等待着照亮他们的那束光。

黄金时代

2008年的冬天，小付在一次简单的拔牙后血流不止。在经过中国医学科学院血液学研究所一番检查后，谜题终于被解开，多年来一直困扰着小付的，是血友病——一种由X染色体突变而导致的遗传性出血疾病。

在得知是遗传病且很少有人治好之后，小付根本不敢想象自己的未来。中国医学科学院血液学研究所血液病医院、血栓与止血诊疗中心主任杨仁池第一次见到小付时，他走路已经一瘸一拐了。

中国医学科学院血液学研究所血液病医院、血栓与止血诊疗中心主任 杨仁池

杨仁池解释：“血友病病人因为有凝血因子的缺乏，他们不像我们正常人出血以后，你给他按住就可以。比如说病人消化道出血的时候不可能按住的，他会出血不止，很快就会失血性休克，甚至死亡。只有这个关节它出血，因为关节腔它是受限的，肿到一定程度，压力足够，出血可能就止住了，但是大量的血积在关节里边，所以到了患者成年后关节或多或少都有些问题。”因此，血友病患者也被称为“玻璃人”。

杨仁池曾对患者做过统计，他发现“大概到我们血研所来看病的病人，百分之七十几，到30岁以后都残疾了，小孩子也有不少”。

1985年，为了明确我国血友病的发病率，中国医学科学院血液学研究所杨天楹教授，发起成立全国血友病协作组，开启了中国血友病防治的先驱工作。三年时间里，通过对全国24个省份37个地区开展调查，初步查明，我国血友病发病率为十万分之2.73。

但首都医科大学附属北京儿童医院血液二科主任吴润晖发现，如果按照我们中国整个的人口估算，血友病应该有10万人——这和实际上能看到的患者数量是不匹配的。

当时摆在血液科医生面前的问题首先是“确诊难”。吴润晖说：“我们如果诊断水平没有提高的话，有些患者没有被诊断，所以低估了实际上的患者数量。”

很多人不知道血友病的存在，甚至一些偏远地区的医疗单位也缺乏对血友病的认知。像小付这样辗转多年才确诊的患者并不在少数。

打破认知是第一步，杨仁池迫切地想让患者们知道，血友病虽然不能被根治，但患者可以通过输注凝血因子的方式来消除相关症状，而且介入越早，疗效越好。

2004年，中国医学科学院血液学研究所携手5家医疗机构发起并成立中国血友病协作组。多年来，中国血友病协作组承担了患者教育、专业培训、制定行业规范等职责。

在中国医学科学院血液学研究所血液病医院工作的这些年，杨仁池的思维也在产生变化。“不管是哪一个学科，都希望把我自己这个单位做成一个超级航母，所有的病人全到我这里来。而我们血友病恰恰不是这样，从最初2004年我们发起成立（血友病协作组），就是希望我们6家分工协作能够带动这31个省份，推动他们当地（血友病诊疗）的发展。”

对于地大物博的中国来说，血液病诊疗的难点不仅在于方法的“发现”，更在于这些方法的“下沉”。2012年，国家卫生部下发通知，提出建立血友病分级诊疗体系、确定血友病定点医疗机构。

中国血友病治疗协作组也一直在不断更新这个概念，它试图告诉所有血友病病人，作为一个血友病病人，预防治疗是最重要的。2020年，中国血友病协作组联合中国罕见病联盟发起了“中国血友病治疗中心”建设项目。截至2021年12月，有70家医院通过了数据审核和函审。而在全国范围内，已有200多家医院录入血友病的国家登记系统。

“小孩子是一个礼拜打两次（凝血因子），成年人理论上也是这样，但是我们国家的医保政策还不允许，就是说如果没有关节出血他是不给报销的，我们叫预防治疗，其实就是预防出血，国家是不给报销的。”杨仁池对于未来的血友病诊疗格局仍然抱有期待。医保政策、药物可及性、患者依从性，这些都并非一朝一夕能够解决的问题，但好在一切都已经步入正轨，朝着正确的方向发展。

吴润晖感受到了血友病诊疗“黄金时代”的来临。“我们有药了，我们有工具，我们有这种社会保障体系，我们可以做到，让血友病人回归他们的生活。”

从科学研究的“烛缸”精神，到疾病诊疗“下沉”理念，一代代血液学人从艰苦的年代走来，植根中国这片土地，摸索出一条富有特色的血液学研究、诊疗道路。研究成果与经验传递到了每一个省市、每一座乡镇，老一代的血液学人言传身教，让血液学新生力量成为一个个发光的原点，照亮那些不曾被关注的角落。

“如果我们能够进一步的，最后真正能够把‘属地化管理，同质化诊疗’这十个字在全国实现，那我就能够光荣退休了。”在与血液学打了数十年交道后，杨仁池这样说道。

人民的健康需求问题是当下医学研究的主战场，中国人口基数大，血液病患者多，任何政策的制定和医疗的创新，都将产生深远的意义。

一个个闪亮的研究成果并不足以概括中国血液学，因为正是全国各地血液学工作者投身其中，散发哪怕只能算是微弱的光芒，才最终汇聚成中国血液学发展长河中的“星海”。