研发失败率达99.6%！FDA近20年来首批阿尔茨海默症新药

6月7日，美国FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm (aducanumab) 用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。aducanumab是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药。

阿尔茨海默病（Alzheimer ′s disease，AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，以进行性发展的神经系统变性为特征，是导致老年人失能的重要原因。该疾病可造成思维、记忆和独立性受损，导致患者过早死亡。

AD是一种日益严重的全球性健康危机，根据世界卫生组织(WHO)公布数据，全球有数千万例AD患者，未来几年这个数字还将增长。 目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为β淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。

Aducanumab的上市之路可谓一波三折，早在2019年3月，ENGAGE和EMERGE研究因独立委员会评估，不太可能改善AD患者认知功能而提前终止。受此消息刺激，渤健股价在盘前交易阶段大跌27%，市值瞬间缩水150亿美元之多。同时，Biogen也提前终止了aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的扩展试验。

而此次消息传出够，8日，渤健(BIIB.US)一度暴涨近60%，触发两次熔断，最终收涨38.34%，报395.85美元。

无药可治的“记忆橡皮擦”

阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，主要病理特征为因脑内细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)逐渐沉积、形成老年斑；同时细胞内Tau蛋白过度磷酸化、形成神经原纤维缠结。临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认等症状，它就像是记忆的橡皮擦，一点点擦去患者与家人、朋友、同事的记忆。

有着“铁娘子”之名、叱咤政坛的撒切尔夫人就在晚年患上此病，并也因此拒绝读报，因为经常一句话读到后面，她就已经忘了前面的内容是什么。

这种疾病多发于65岁以上的老年人，且随年龄增大风险增加，85岁以上人群的患病风险约为50%。一般来说，确诊后的平均存活时间为3-9年。《世界阿尔茨海默症2018年报告》显示，全球每3秒钟就有1例患者产生。2018年全球约有5千万人患有阿尔茨海默症，到2050年，这一数字将增至1.52亿，是现在的三倍之多。据估计，2018年全球该疾病的社会相关成本为1万亿美元，到2030年，这一数字将增至2万亿美元。

而在我国，2016年记录在案的阿尔茨海默症患者数目是1500万，预计到2030年将达到2330万。更严峻的是，随着人口老龄化的加剧，这一人数还会显著增加。

此病最早于1906年被德国医生爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并记录，但如今百余年已过，病因尚未完全阐明，也没有有效治疗方法、无特效药。

FDA此前批准的阿尔茨海默症的相关药物仅有加兰他敏、多奈哌齐、利斯的明、美金刚、多奈哌齐和美金刚（联合药物）5种，其中美金刚于2003年在美获批上市，是此次渤健获批之前AD治疗领域被获批的药品。但这些药物都只能控制或延缓病情发展，并不能逆转或治愈，并且往往还带有一定的副作用，比如胃肠道不良反应、腹泻、恶心和呕吐等症状。

根据FDA发布的详细声明表示，这种批准在许多方面都很重要。

Aduhelm是自2003年以来获批用于阿尔茨海默病的首个新型疗法。

也许更显著的是，Aduhelm是首个针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的治疗药物，即大脑中存在β淀粉样蛋白斑块。Aduhelm的临床试验首次表明，这些斑块的减少有望导致这种毁灭性的痴呆症临床衰退的减少。

FDA的声明同时表示，在数据并不简单的情况下，FDA仔细审评了临床试验结果，征求了外周和中枢神经系统药物咨询委员会的意见。

“我们听取了患者群体的观点，我们审评了所有相关数据。我们最终决定使用加速批准途径——该途径旨在为存在未满足需求的严重疾病患者提供更早获得潜在有价值治疗的途径，以及尽管在该获益方面存在一些残留不确定性但仍预期临床获益的途径。”

在确定该申请符合加速批准的要求时，FDA得出结论，Aduhelm对阿尔茨海默病患者的益处超过了该疗法的风险。 FDA指出，Aduhelm的后期开发计划包括两项3期临床试验。一项研究达到了主要终点，显示临床检测认知水平的指标下降速度减缓。第二项试验未达到主要终点。

然而，在评估的所有研究中，Aduhelm始终令人信服地以剂量和时间依赖性方式降低了脑中淀粉样斑块的水平。预计淀粉样斑块的减少将导致临床下降的减少。

FDA强调，这一批准为加速批准，允许更早地批准治疗严重疾病和填补未满足医疗需求的药物。批准是基于替代或中间临床终点（在这种情况下，脑内淀粉样斑块减少）。

替代终点是一种标志物，如实验室测量、影像学图像、体征或其他被认为可预测临床获益但本身不是临床获益指标的测量指标。使用替代终点可大大缩短获得美国FDA批准前所需的时间。加速批准要求药企进行批准后研究，以验证预期的临床获益。

这些研究被称为4期确证性试验。如果确证性试验未验证药物的预期临床获益，美国FDA将制定可能导致药物从市场上撤出的监管程序。 FDA的声明同时指出阿尔茨海默病对患者和社会带来的严重影响。随着时间的推移，患者失去了记忆和认知功能，在疾病晚期，人们不能再进行交谈或对自己的环境作出反应。

平均而言，阿尔茨海默症患者确诊后的寿命为4至8年，但有些患者患病后的寿命可长达20年。治疗的需求迫在眉睫：目前，超过600万美国人患有阿尔茨海默病，随着群体老龄化，这一数字预计将会增长。阿尔茨海默病是美国第六大死亡原因。

尽管Aduhelm的临床获益数据比较复杂，但美国FDA已确定有实质性证据表明Aduhelm可减少大脑中的β淀粉样斑块，且这些斑块的减少可合理预测患者的重要获益。由于美国FDA批准了Aduhelm，阿尔兹海默症患者有一种重要而关键的新治疗方法来帮助对抗这种疾病。 美国FDA将继续监测Aduhelm的上市情况，并最终监测患者的床旁情况。

此外，美国FDA还要求Biogen开展一项批准后临床试验，以验证该药的临床获益。“如果药物不能按预期发挥作用，我们可以采取措施将其从市场上清除。但希望随着更多的患者接受Aduhelm治疗，我们将在临床试验中看到获益的进一步证据。作为一个机构，我们也将继续致力于促进这种灾难性疾病的药物开发。”

争相夺取的“皇冠上的明珠”

长久以来，阿尔茨海默症的无药可救现状和广阔市场前景，被认为是药物研发界“皇冠上的明珠”。

曾有行业人士对21世纪经济报道记者表示：“据不完全统计，全球范围内在阿尔茨海默症的创新药研发领域已经有100亿美金的投入。中枢神经方面的药物创新价值是被低估的，其市场价值高达千亿美元级别。”

《科学美国人》曾刊文提到，阿尔茨海默症的药物研发被认为是所有药物研究中失败率最高的——99.6%，而癌症的药物研究失败率为81%。

2002年以来，制药企业先后投入2000多亿美元用于阿尔茨海默症新药研发，然而在200多项临床研究中，成功上市的AD药物仅有1个。高投入、高风险、高失败率成为阿尔茨海默症新药研发的特点。具体到投资风险分散上，有行业投资人士向21新健康记者分析道：“虽然阿尔茨海默症的创新药研发引得百亿美元投资，实际上大家的投资是分散的，不是只一家公司投，每家公司也不是只投这个项目，所以风险是分散的。对比健康管理平台，新药研发门槛更高、更有挑战性，也是我们重点选择攻破的方向。”

事实上，在阿尔茨海默症新药研发领域，失败此前是常态，全球各大药企如强生、辉瑞、罗氏等都曾纷纷折戟。

2012年，强生和辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败；2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终，该药物旨在清除AD患者大脑中的β-淀粉样蛋白斑块；2016年底，制药巨头礼来广受瞩目的阿尔茨海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑。

而礼来从1988年开始，已持续30年投入近40亿美元用于AD药物研发；2017年2月, 默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat；2018年1月8日，辉瑞宣布关闭AD和帕金森新药研发，并为此裁员近300人。

重重失败下，医药巨头仍然前赴后继投入研发中，屡败屡战。其中吸引他们的是每年百亿美元级的待开发市场。重大市场“诱惑”之下，必有前赴后继的入局者。除渤健之外，同时在进行相关研发的顶级药企不胜枚举。

发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且发病隐秘，都是当前阿尔茨海默症药品研发难的主要原因。

目前针对发病原理，学界主要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。但假说仅仅是假说，真正病因和发病机制还没确定，研发药企也是在摸着石头过河，而这也直接导致了药物研发成本激增，高失败几率也是意料之中。

社会意义更大

阿尔茨海默症不仅是威胁老年人健康的顽疾，也是老龄化社会面临的一大挑战。

前述行业人士对21世纪经济报道记者表示，渤健此次的成功除了给公司带来巨大的经济效益，其产生的社会效益对世界来说更为重要。

在中国，相关统计显示，2016年记录在案的阿尔茨海默症患者数目是1500万 ，65岁以上人群发病率为5%，80岁以上发病率超过30%。而2017年，我国60岁以上老年人口已经突破总人口的17.3%，推测2050年老龄人口将达到4.8亿以上。这表明，我国阿尔茨海默症的潜在患病人群数目非常庞大。

阿尔茨海默症的症状主要为认知能力明显衰退，日常生活能力难以维持，往往会有幻觉、妄想、猜疑、易激怒等表现，并呈日渐严重趋势，这就需要照料者付出极大的努力。

据美国疾病负担调查结果显示，在80岁以上患者群中，阿尔茨海默症造成的疾病负担高居第二位。我国疾病负担研究也显示：阿尔茨海默症给社会经济带来了沉重的经济负担，其中直接医疗费用占48.13%、间接费用占51.87%。

在患者生活尚能自理时，其主要经济负担是对延缓病情发展的药物开支上，大约为每月800元左右。但患者进入需要他人照料的中重度阶段，其治疗和照料费用支出也是一笔不小的数目，特别是需24小时看护的病人。

同时，由于阿尔茨海默症的病程持续时间长，照料者承受的压力可能会持续数年，导致护理者的身体、情感和经济情况严重下降。据统计，阿尔茨海默症的照料者发生抑郁、焦虑、失眠、心血管病事件概率明显高于同年龄的其他人员，高达32%的照料者患有不同程度的精神疾病。

特殊的中国市场

不过值得一提的是，2019年11月，中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷研发的GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)获批有条件上市，用于治疗阿尔茨海默病。随之，相关概念股迎来狂欢。

但与资本市场热潮相反的是，业内争议声四起：一是该药品试验的观察期是否足够长，是否具有持续疗效；二是药理上，“九期一”并非依托业内认为的阿尔茨海默病的主流病因。

在中国阿尔茨海默症治疗领域，主流用药与海外一直以来存在差异。

根据PDB样本医院数据库数据，具有中国特色的奥拉西坦、胞磷胆碱、脑蛋白水解物以及长春西汀等占据了中国阿尔茨海默症治疗绝大部分市场，而多奈哌齐、卡巴拉汀以及美金刚的销售额占比估计不到25%。这意味着，中国许多阿尔茨海默病患者都还没有使用在美国已经上市多年、疗效相对明确的美金刚、多奈哌齐等药品。

但值得注意的是，国家卫健委在2019年年7月发布的《第一批国家重点监控合理用药目录》内列入了奥拉西坦、脑蛋白水解物以及长春西汀等药物，对其是否合理使用进行重点监控。这也意味着国内阿尔茨海默病用药市场将迎来“洗牌”，以往缺乏临床数据支撑有效的药物将被换下。

多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚三个药物都早已经过了专利期，而在一致性评价和带量采购的医药新政之下，国内多个仿制药企业早已布局其中。

（来源：21世纪经济报道）