治疗阿尔茨海默病的五个新方向

（IC photo/图）

寻找阿尔茨海默病有效疗法的道路虽然曲折艰辛，但障碍并不是根本性的。有关人性的诸多问题——如暴力、贪婪和偏狭——产生的原因复杂、令人费解，还充满了不确定性。但是，阿尔茨海默病在本质上只是一个细胞生物学问题，应该在我们能解决的范围内。因此，科学界可能已经有了一种还未经确认的治疗方法，只是它还在实验室的冰箱里，和无数化合物试管堆放在一起，等待进一步发掘；而治疗这一疾病的关键理论依据，或许就藏在大型数据库、临床记录、神经心理侧写、大脑影像研究、血液或脑脊液中的生物标志物、基因组、蛋白分析、神经元记录，或者动物和细胞培养模型中。

但是，我们一直在错过这些线索。在数十年的时间内，我们取得了不少发现，却很少深入思考这一疾病背后的生物学原理。而我们的研究工作只能在大量假设的基础上推进。其中，一种被称为β-淀粉样蛋白的蛋白片段发挥着决定性作用。大量研究数据认为β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中具有重要作用，我们也已经开发了一些药物来降低患者大脑中这种蛋白碎片的浓度。然而总体来看，这些药物都无法遏制患者认知能力的丧失。

消除或抑制β-淀粉样蛋白，就能治愈阿尔茨海默病吗？现在看来，这一结论似乎有点草率，尤其在对疾病的发生和发展缺少足够深入和全面认识的情况下。虽然我们的研究并没有完全走错方向，但之前的热情让我们忽略了其他的研究方向，甚至忽略了这种特殊疾病的根源。

现在，我们该回归基础性研究了。作为一名科学家，我从事阿尔茨海默病研究已经30年了，参与了一些大型研究项目，例如调查阿尔茨海默病高风险的家族、研究疾病的预防策略以及患者脑细胞的生理损伤。通过融合多个学科的研究，我和同事认为应当重新审视阿尔茨海默病的基础生理学和生物学机制，重新评估各大数据库的信息，以及重新整理我们忽视的实验室冰箱里的线索。通过这些手段，我们将建立疾病发展过程的理论和模型，并基于这些观点提出对抗这种疾病的全新策略。

目前，至少有5个有潜力产生重大成果的新兴研究方向。这些领域基于近几年的重大发现，将能拓展我们的知识范围。同时，我认为这些领域很有可能为发现有效的治疗方法，提供关键的理论依据。这些领域涉及的范围从脑细胞清除有害蛋白功能障碍，到炎症导致的大脑损伤和神经细胞间的电信号传递异常。这些致病因素在大脑中叠加，共同引发脑部疾病。无论是单独还是联合作用，它们可能都是由阿尔茨海默病造成严重大脑损伤的基础。

清除有害蛋白

在20世纪初期，包括阿洛伊斯·阿尔茨海默（AloisAlzheimer，阿尔茨海默病正是以他的名字命名）在内的数位神经病理学家描述了在因不同类型的痴呆症死亡的病人大脑中，观察到的微观病变。现在我们已经知道，它们是由畸形蛋白聚集成的斑块。在阿尔茨海默病中，这些斑块由β-淀粉样蛋白碎片组成，它们存在于神经元之间。另外一些存在于神经元内部、由tau蛋白组成的斑块，被称为“神经原纤维缠结”。

然而，经过了一个多世纪，我们仍不知道为什么细胞无法清除这些异常斑块。在最初的生命出现时，细胞清除受损蛋白质的机制就已经存在了。那么在阿尔茨海默病中，是哪里出错了？