疫苗快跑

国际上，赛道已经铺就。疫苗研究团队的数字每天都在增长，人体试验也在扩大。至4月14日，全球已有5株疫苗上了人体，中国3株，美国2株

“因为疫情的态势，疫苗需求量肯定会很大。每一种疫苗策略都有它的优势和劣势，有的比较快，有的比较传统，但能保证工艺比较稳定、疫苗比较有效……”张林琦说，“反正我们一刻也不敢松懈。这是一场马拉松”

本文首发于南方人物周刊2020年第11期

清华大学张林琦教授实验室内，张教授展示刚生产出来的还没有纯化的抗体   图/本刊记者 梁辰

【阅读本文前，请先接种以下“疫苗”】

SpikeSpike Glycoprotein  刺突糖蛋白，位于新冠病毒外层，像一个个突起的皇冠。

RBDReceptor Binding Domain  病毒刺突蛋白上的受体结合域。

ACE2  血管紧张素转化酶2。新冠病毒主要通过刺突蛋白上的RBD跟人体细胞的受体血管紧张素转化酶2结合，最终实现感染。

这一次，微博和微信朋友圈里出现了冠状病毒进化树。

这不是科学家们第一次在流行病到来时对病毒进行基因分析。过去几十年里，他们对艾滋病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒和SARS病毒都绘制过类似的基因演化树，但除了科学界，很少有人关注。

2020年1月11日，王新泉在京郊开一个学术会。他是清华大学生命科学学院的教授，中科院生物物理所梁栋材和常文瑞院士的博士，美国斯坦福大学医学院的博士后，眼下正带着两位博士、一位博士后，开展与人类疾病和健康相关的结构生物学研究。天色暗下来的时候，他习惯性地刷了下病毒学网站（virologic.org），一眼看到这些天他正等待的东西——

上海市公共卫生临床中心＆公共卫生学院与武汉中心医院、华中科技大学、武汉疾控中心传染病预防与控制研究所、中国疾控中心、澳大利亚悉尼大学合作,正在发布一例来自武汉的呼吸道疾病患者的冠状病毒基因组（附序列）。该序列也已存入GenBank，并将尽快发布。

帖子顶端注明：“此帖由悉尼大学的爱德华·霍尔姆斯（Edward C. Holmes，进化生物学家）代表上海复旦大学张永振教授团队发布。”发帖时间是美国东部时间1月10日。

张永振也是中国疾控中心传染病预防控制所的研究员。在当代病毒学确定已知的5000种病毒里，他的实验室利用宏基因组学建立的新体系，近五年来发现了2000种全新的病毒，其中一些发展出新的科或目，比如荆门病毒、楚病毒、秦病毒、魏病毒、燕病毒……荆门病毒还被收入普林斯顿大学编著的2015年版经典教材《病毒学原理》。

1月9日，张永振在武汉。下午，他出现在华中农业大学基因楼129会议室，为一百五十多位师生做了一场学术报告。结尾时他说：“跨种间传播以及共进化，揭示了病毒传播和进化的复杂性。因此，早发现、早识别、早解析、早预警，是我们对病毒由被动防御到主动防御的关键转变。”

这天晚上，一个61岁的男人在当地医院里停止了心跳。武汉市卫健委的专家在两天后的11日向媒体介绍说，此人常年在武汉市华南海鲜市场采购，同时患有腹部肿瘤和慢性肝病。12日，武汉市卫健委在情况通报中首次将“不明原因的病毒性肺炎”更名为“新型冠状病毒感染的肺炎”。

王新泉教授在实验室   图/本刊记者 梁辰

一

“我立马把序列下载了，发给博士生兰君。我说你赶快去分析一下，看看是什么情况。”王新泉说，“听说有可能是冠状病毒的时候，我就已经有所准备。但没有序列，没法着手，我也不太好去问别人要序列，就等着。全世界都在等着。”

打开计算机，兰君看见了这个有由19位作者（包括张永振）测定的序列。它包含29903个碱基，10个一组、60个一行排成长长的方阵——

1  attaaaggtt tataccttcc caggtaacaa accaaccaac tttcgatctc ttgtagatct

61 gttctctaaa cgaactttaa aatctgtgtg gctgtcactc ggctgcatgc ttagtgcact

……

在生物学软件的帮助下，他开始比照冠状病毒家族的这位不速之客与SARS的异同。电脑很快给出数据：79.5%的序列，一模一样。

王新泉拨通了张林琦的电话。“我正打给你。”张说。

张林琦是清华大学医学院的教授，主攻重大病毒性传染病的致病机理、病毒与免疫系统的相互作用关系，同时研发抗病毒药物、抗体和疫苗。28年前，拿到英国爱丁堡大学分子病毒学博士学位之后，他先后在美国两所大学任教15年，是艾滋病鸡尾酒疗法发明者何大一团队的主力华人科学家。

2003年，他和王新泉同时回国，落户清华，率领各自的团队在冠状病毒领域合作了八年多，共同发表了多篇重要论文。和20年前相比，张林琦似乎没什么变化，除了发际线又向后移了一厘米；而生于1973年的王新泉正顶着一头茂盛的黑发进出实验室。两个团队的实验室同在医学科学楼的二楼。

三言两语一勾兑，一周前他们的直觉被判为真：这个病毒不一般。

“大概在序列公布前几天，专家群里就有说出‘冠状病毒’的，这在当时确实是一个非常敏感的字眼。我记得非常清楚，有很多老师用的排除法：它肯定不是腺病毒，不是流感病毒……但不知道它是什么。我注意到民间也在用类似的办法，列出了一些‘不是什么’。当时专家圈子里确实比较谨慎，因为一个新发流行病暴发之初，它的致病原和因果关系非常难确定。我们人身上有好多病毒，锁定哪个是真正致病的，需要依据。”张林琦说，“要不要转入研究，心里也有点犹豫，因为我们的工作量已经很大了，在手上艾滋研究的同时捡起一个新的项目，还是需要一定的勇气和胆量。但序列一公布，我们马上做了遗传分析，确实跟SARS非常像，这事基本就定了，必须要全力投入。”

“哥伦比亚国立大学有位生物化学家说，我的整个学术生涯都在为这样一个时刻做准备。你们有没有这样的感觉？”我问。

“说实话，那时候谁也不会想到疫情会发展到现在这个情况，对吧？”王新泉说。

“说实话，那时候谁都没有想到病毒传播能这么快，能从武汉迅速传遍全国，然后遍布世界各个角落。”张林琦说。

王新泉教授团队成员合影：王新泉（前排居中）、兰君、余锦芳、田玉玲、葛纪弯（后排从左至右）  图/本刊记者 梁辰

二

这对老搭档决定立刻行动。

根据科学家们此前对SARS、MERS（中东呼吸综合症）这些由冠状病毒引发的疾病研究经验，冠状病毒通常是用它表面刺突蛋白上的一小段RBD蛋白，跟宿主细胞的某一类特定受体（如SARS的受体是ACE2，MERS的受体是DPP4）结合，附着在宿主细胞表面。

我们已经知道，冠状病毒的表面刺突蛋白（就那皇冠）是一个三聚体，是三个东西绑在一块儿，每一个绑着的结构就有一个RBD，所以它有三个RBD在那待着，但它不老实待着，有点像北京小孩玩的那种三片叶子的风车——这RBD在风车上不老实，有时候站起来，有时候趴下，站起来、趴下；有时候一个站起来，有时候两个站起来，有时候三个全站起来，是一个动态过程。

当然站起来和趴下跟它的生物功能直接有关。我们后来发现，RBD站起来之后，才能有效地跟细胞上的受体结合。有点像咱们的车钥匙，你一摁，车门锁蹦起来了。蹦起来之后，它就可以跟细胞受体结合，就可以把那细胞打开。

这种现象后来也被中外好几个实验室证明了，说明病毒表面蛋白构建了一个变化多端的场景，需要时不常地把钥匙亮出来，一边去找它的锁，然后它就能进去，这个动态过程还是非常奇妙的。所以，当我们已经观察到冠状病毒表面蛋白有这种动态特点，在新型冠状病毒出现以后，显而易见，就是要确定它的RBD的结构特点是什么？这种结构特点，跟SARS和MERS有多大的相同性和相异性。病毒侵入人体细胞的瞬间是最重要的环节，