肺癌生存率可提高三四倍？传说中的“神药”PD-1，到底能治愈多少癌症患者？

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最著名的PD-1药物之一“K”药Keytruda帕博利珠单抗，最近在2019美国临床肿瘤学年会（ASCO）上发布了其用于晚期非小细胞肺癌的5年生存数据：23.2%。

这个数据的意义在于，这是K药最早开始的临床试验，对患者的随访时间也最长，意味着它是目前使用K药治疗时间最长的患者生存数据。

据默沙东，这个数据来自KEYNOTE-001临床试验，是KEYNOTE系列的首个研究。

该研究入组的类型为非小细胞肺癌（NSCLC）患者，NSCLC也是肺癌发病的主要类型，占全部肺癌患者的85%。在这项研究中，初治患者（n=101）使用帕博利珠单抗作为一线治疗的5年总生存率（OS）为23.2%，经治患者（n=449）使用帕博利珠单抗作为后线治疗的5年OS为15.5%。

所以，这个“5年总生存率（OS）23.2%”是什么意思？是指23.2%的肺癌患者可以被PD-1治愈吗？

有效提高生存率

首先，这个数据显示，PD-1治疗大幅提升了肺癌患者的生存率。

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，“过去美国晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为5％，”加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心医学副教授Edward B. Garon博士介绍，“看到KEYNOTE-001研究证实帕博利珠单抗用于初治患者的5年OS达23.2％，经治患者达15.5％，作为一名医生是深受鼓舞的。”

也就是说，因为使用了PD-1治疗，肺癌的生存率提高了三到四倍。

还有一些具体的数据：初治患者中的客观缓解率（ORR）为41.6％，经治患者中则为22.9％。初治和经治患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为16.8个月和38.9个月。

在60例接受K药治疗两年或两年以上的患者中，初治患者的5年OS为78.6%，经治患者为75.8%；初治和经治患者的ORR分别为86%和91%。

除了有效性，K药的安全性数据为：所有级别的治疗相关不良事件发生率为71%（n=388），3~5级TRAEs的发生率为13%（n=69）。17%（n=92）的患者报告了免疫相关不良事件，其中最常见的是甲状腺功能减退症，其次是肺炎、甲亢和皮肤毒性。

另外，K药联合化疗组中，有2例患者死于免疫相关不良事件和输液反应。

目前，K药在国内获批的适应症为黑色素瘤和肺癌[注1]。

能被“治愈”的患者比例？

PD-1有效，但依旧不是神药。

那到底有多少癌症病人能够从PD-1中获益？百济神州高级副总裁，全球研究、临床运营及生物统计暨亚太临床开发负责人汪来博士此前在接受21新健康采访时，解答了这个问题。

21新健康：PD-1或PD-L1在所有肿瘤病人应答率只有20%~30%，这个数据要怎么理解？

汪来：每个瘤种（癌种）不一样。

先强调一下应答率的概念。在PD-1的临床试验中，如果看它的生存曲线，一般是按100%起始——试验刚开始的时候，100%患者都活着；随着时间过去，有些病人因为病情发展等原因去世了。所以生存曲线是指这些人群中，从一开始慢慢到最后的状态。

在PD-1药物使用中，你会发现，它的应答率到最后有一个平台期，下降到一定数值之后，不再下降了，意味着它可能从100%最后下降到20%，这个20%就是应答率。这20%的患者最后当然也会生老病死，并不是有了这个药就不会过世，只是他最后不是因为肿瘤去世的。

在不同瘤种中，黑色素瘤的应答率数值可能在30%-40%之间，是目前为止在实体肿瘤当中效果最好的。对于MSI-H（微卫星高度不稳定，某种肿瘤检测结果类型）的患者可能也会到40%左右。肺癌应答率可能在15%-20%之间，而对于有一些瘤种，比如胃癌，可能只有10%甚至更低一点。

所以每一个瘤种里，真正意义上最后被PD-1治愈的病人，概率不太一样。我喜欢用治愈这个概念，我认为治愈就是指长期有效，比如患者已经活了5年、10年还继续能够活下去，不能说永远不复发，但是如果对PD-1长期有效的话，患者就能持续生存很长时间。

21新健康：所以PD-1带来的最大希望就是应答率？

汪来：其实最吸引人的就是这一点，虽然应答率现在还比较低，但我们努力让这个数值变得越来越高，现在有些瘤种在20%，有些瘤种在30%。我们希望把这个应答率往上移变成50%，以后慢慢提高到100%，这是最终目标，希望所有患者都能实现长期生存，不会因为癌症原因去世。

哪些癌症有希望？

除默沙东之外，几乎所有PD-1企业都在本次ASCO上公布了新的试验进展。通过这些数据，我们可以看到一些未来有治愈希望的瘤种和方向，从血液瘤到各种实体瘤（如肺癌、肝癌、胃癌等）都有不少研发管线。

6月3日，百时美施贵宝（BMS）在ASCO上公布了“O”药Opdivo的新数据，其对黑色素瘤和肝癌的效果看上去也很振奋人心。2014年7月，O药成为全球第一个获批的PD-1药物。迄今为止，Opdivo临床开发计划已经治疗了超过35000名患者。

BMS公布的数据显示，对于之前治疗或未治疗的晚期黑色素瘤患者，使用Opdivo（nivolumab）和Yervoy（ipilimumab）联合治疗的5年生存总生存率（OS）稳定在57％，停止治疗后的三年OS率为56％。这也是其最长随访时间的数据。

另一个数据是Opdivo联合Yervoy治疗晚期肝细胞癌的结果，客观反应率为31％，中位反应持续时间为17.5个月。

此外，几家你追我赶的中国PD-1企业也在ASCO上公布了新进展。

百济神州PD-1替雷利珠单抗在国内申请的适应症是霍奇金淋巴瘤，尚未获批。6月1日，百济在ASCO上公布了一项替雷利珠单抗用于治疗中国鼻咽癌患者的2期临床研究初步结果。

中山大学第五附属医院头颈部肿瘤科主任医师兼此项研究的第一作者王思阳医学博士表示：“这是第一次公布替雷利珠单抗治疗鼻咽癌患者的数据。我们对其在局部晚期或转移性鼻咽癌患者中达到的43%的客观缓解率很是欣慰。”

6月3日，君实生物在ASCO上公布特瑞普利单抗治疗鼻咽癌、尿路上皮癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤等多个瘤种的结果。

北京大学肿瘤医院郭军教授称，“在尿路上皮癌方面，特瑞普利单抗治疗二线化疗失败病人的有效率达到了27.6%，其中PD-L1表达阳性患者免疫治疗的效果更佳，有效率高达55.0%，是目前国内外PD-1/PD-L1单药治疗公开数据中最高的。”

信达生物公布信迪利单抗联合化疗一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期临床研究数据，截至2019年1月15日，该项研究共入组20例患者，中位随访时间为5.8个月，客观缓解率为85.0%；疾病控制率为100.0%。

当然也有对PD-1非常“冷淡”的肿瘤，“总体来说，大家认为乳腺癌是一个‘冷肿瘤’——对免疫治疗不太反应，那么核心问题就是如何把冷肿瘤转成热肿瘤，提高它的治疗敏感性。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河解释，单独使用PD-1在乳腺癌治疗的效果都不是很好，“很少报告有效率达到5%，基本上三阴性乳腺癌达到10%就很不错了。所以在乳腺癌的治疗上，可以联合化疗药物，增加免疫治疗的疗效。第一个成功使用的例子是联合白蛋白紫杉醇，能够显著提升患者的生存期。”

新型副作用

免疫药物也有副作用，此前O药在日本发生了脑垂体炎副反应致死的案例，给PD-1浇了一盆凉水。

要强调的是，PD-1不是万能神药，药物都有副作用，只是比例、程度不同；免疫疗法的副作用一直存在，脑垂体炎也是业内早有认知的副作用；且由于其作用机理不同于以往药物，也出现了很多需要警惕的新型副作用。

在上述O药在ASCO的报告中，同样强调了这些副作用，包括肺炎、结肠炎、肝炎、神经病变、内分泌病、肾炎和肾功能障碍、皮炎等。

以肺炎为例，在接受O药单药治疗的患者中，发生了致命的免疫介导性肺炎病例，有3.1％（61/1994）的患者发生该反应。接受Opdivo和Yervoy联合治疗的患者中，6％（25/407）的患者发生免疫介导的肺炎。

汪来解释，“PD-1对于脑垂体方面的影响早有披露，这个严重副作用的发生率很低。PD-1会激发自身免疫的反应，而自身免疫激发之后在不同组织里会对自身器官有一定影响。现在大家对于PD-1抗体产生的毒副作用有越来越多的认识，能及早治疗、干预，比如用一些激素基本上都能把它控制住。”

中国医学科学院肿瘤医院主任医师王洁教授说，肺癌的发病率、死亡率在国内都居首位，是最具有挑战性之一的瘤种。“非常幸运，肺癌无论在靶向治疗还是免疫治疗上都一路高歌，在一些特殊的亚型里更是屡战屡胜。但在这样的情形之下，一定要冷静。”王洁认为，说免疫治疗是“神药”，从某种角度来说未尝不可，因为它实现了一种对病人可能伤害比较小的治疗。

“免疫治疗的五年生存率数据比以往传统治疗方式翻了几倍，但还是远远不够，如果不加筛选去做治疗，客观缓解率只有10%—20%。免疫治疗在不同阶段涵盖的因素是不一样的，应该组合起来建立一个体系，在临床研究设计的时候，应该真正设计出能够解决我们中国患者问题的方案。”

同时，广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席吴一龙教授强调了副作用的风险：

“第一个问题是免疫治疗为什么热起来？首先免疫治疗跟过去的治疗有一个非常大的不同点，就是泛瘤种，几乎所有瘤种都可以试一试。泛瘤种在中国每年几百万，每个肿瘤都有希望用到，热度就起来了。

“第二，在免疫治疗中，一部分病人是可以治愈的，过去完全不可能治愈的肺癌，现在五年生存率有16%。原本老百姓心目中的不治之症，现在有五分之一的稻草，是不是就热起来了？

“但是要看到，五分之一的病人能获益，也就是有五分之四的病人是不能获益的，也就是说大部分病人还是不能从免疫治疗得到好处。这意味着病人家属对免疫治疗的期望值不能太高，不能说用下去一定有效。如何解决问题，是我们的任务，怎么把五分之一的有效率提升为变成五分之四，这是我们未来一段时间的工作。

“另外，免疫治疗跟过去的治疗方法副作用是不一样的，比较低，可以接受。但是免疫治疗带来一些我们见都没见过的副作用，这一点必须引起大家警惕。坐立不安的情绪反应，原来只有在精神病才看到，而现在免疫治疗带来了这样的问题。此前公布的垂体炎，以前就没有见过。所以我们期望值不能太高，还要警惕它的副作用。

“因此我们在学术推广免疫治疗时强调，要非常慎重地使用，而且我们必须培养一批医生意识到这个并发症、并会处理，这样才安全。只有一定的热度再加上一定的理性，两者结合，才能让免疫治疗发挥更大的作用。”

注1：适应症为经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，以及联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

（来源：21新健康（Healthnews21））