试药者 | 希望的猎手

有多少“神药”，就会有多少幻灭。但只要还有药可试，便称得上幸运。晚期癌症患者的字典里，几乎没了“风险”二字。为一线生机走上钢丝，就注定不能回头。无论结果是悲是喜，他们用身体写下的数据，都会成为生命的礼物

“如果没有你们，我的命早就没了”

早上7点，一阵猛咳后，知秋从出租屋床上爬了起来。前两天晨起咳嗽出了点血，好在今天没有。他想了想，要不要在随访时把这件事告诉医生。胸闷气促还是老样子，以至于和人说话都要憋着一口气说完。一路走到旁边肿瘤医院，普通人五分钟就够了，他却弓着背，捂着胸口，走走停停。

在滑膜肉瘤病友圈，40岁算得上“岁数大的”。这一罕见癌症因“魏则西事件”而闻名。知秋随身带着血氧仪，手指一夹，仪表盘显示血氧饱和度92%——低于94%就要输氧了。“肿瘤病人平常看不出来，看出来的话就是倒计时，以月、日来计的寿命。别看我现在这样，如果放弃治疗，肿瘤晚期进展之快，很可能几个月就要人命。你要是看我的片子，肺部转移的结节像天女散花一样，好的地方还不如坏的地方多，很难了……”

7月的上海早晨，已形同蒸笼，细密的汗珠从他额头沁出，语气却格外平静。短袖衫遮盖着右手臂下的PICC置管（外周穿刺置入中心静脉导管），因为出汗有点感染，是时候换膜了。

半年前他在老家山东打完了一个疗程六次化疗，不想再继续，“真是打吐了，没有质量的生存，多活半年也是受罪。没打过化疗的人，哪怕是伺候肿瘤患者的家属，不是自己亲身经历，根本想象不到那种恶心，水都喝不进去。千万不要问我爱吃什么，一说吃就反胃。化疗时候吃的东西，回头就伤了，再也不想碰了。”

知秋很清楚，一线化疗对他仍然有效，再算上二线用药，如果能控制疾病不进展，那么最好的结果是撑半年，过了明年春节。但他很早就是免疫疗法的信徒，宁愿博一个治愈的机会。哪怕他心里明白，自己恐怕不属于“肿瘤免疫敏感”的那类幸运儿。

去年11月，知秋“奔着PD-1项目”，将病例资料交到了一期临床试验中心。今年7月，他正式入组，打下第一针国产PD-1注射液。临床试验一般分一期二期三期，他仔细盘算过利弊：PD-1三期临床适应症一般都从大癌种做起，即使大公司选择肉瘤这样的小癌种，也只能算锦上添花，受试者竞争极为激烈，筛选标准也更严苛。

他参与的这个项目，申办方是小型创业公司，一期试验风险更大也是显然的。但对他来说，一期试验面向所有晚期实体瘤，入组相对容易。更重要的是晚期癌症呈加速度进展，他等不起，再拖下去，PD-1起效率就更低了。

王常玉是很早参与肿瘤免疫药物研发的科学家，全球首个上市的PD-1抑制剂Nivolumab由他主导研发。他同意知秋的判断，“肿瘤免疫的药，黑色素瘤一定是首选（适应症），因为黑色素瘤对肿瘤免疫药物的反应从过去来看是比较高的。一般都会去选这类适应症，所以当时我们选了黑色素瘤、肺癌、肾癌，这三个是推进得最早最快的。”不过，癌种也有国别，“美国肝癌人数很少，所以早期上临床时公司基本都不会考虑肝癌。”

PD-1抑制剂的早期临床表现，使之成为患者们眼中的“神药”。2014年底，美国食品药监管理局（FDA）连续批准两个PD-1单抗药物上市，分别是百时美施贵宝公司的Nivolumab（商品名：OPDivo）和默克公司的Pembrolizumab（商品名：Keytruda），病友称之为O药和K药，此后陆续被批准的适应症还包括：胃癌、膀胱癌、肝癌、头颈癌、淋巴癌。

手术切除病灶，用化疗毒死癌细胞，或者放疗烧死癌细胞，都是癌症治疗的传统方式。1990年代后兴起的靶向药，则针对特定的基因变异引发的癌症，只杀死癌细胞，而不杀伤正常细胞。但由于肿瘤有非常多的变异，往往几个月或一两年，患者就会其产生耐药性。

免疫疗法是攻克癌症的最新希望。人体免疫细胞，原本可以识别变异的癌细胞。当T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，就形成了免疫检查点抑制性通路，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤。PD-1和CTLA-4就是两种常见的免疫检查点抑制剂。

王常玉回忆，最初研发这两种肿瘤免疫药物时走了不少弯路。过去肿瘤临床试验的终点指标是PFS（progression-free survival，无进展生存期）和ORR（objective response rate，客观缓解率）由此判定药物对癌细胞的杀伤力。但免疫抑制剂的原理不同，通过免疫细胞杀死癌细胞，有一个滞后过程。“01、02年开始上临床的时候，还是用过去的那种方法，三个月看有没有效，最多半年，没有效，这个药就没戏了。”

临床试验因结果不理想，王常玉所在的Medarex公司被迫卖给百时美施贵宝。但两年、三年、四年过去，他们发现竟然有些患者一直都活得好好的。“肿瘤免疫一旦有效的话，基本上这些患者就相当于长期治愈了。”王常玉说，最早临床试验黑色素瘤，过去90%以上活不过一年，但现在20%的患者能活三到五年以上。

回过头看，需要修改的是终点指标，如今OS（overall survival，总生存期）已是肿瘤免疫临床试验的最佳终点。“生存期短期看不出来，至少要一两年以上（跟踪），花费就会很多，当时公司一般不愿意做这个指标，而PFS和ORR基本上三个月半年左右就够了。现在肿瘤免疫药基本上都会用生存期做最后的标准。”王常玉说。

原中国医学科学院肿瘤医院GCP（药物临床试验质量管理规范）中心办公室主任李树婷，也遇到过类似激动人心的故事。2007年，医院与惠氏公司建立了早期研发中心，开展多项国际多中心I期试验。其中一个新药代号HIK272，是用于治疗晚期乳腺癌的小分子靶向药物。入组的十几名晚期乳腺癌患者，服药两个周期后大部分患者肿瘤得到控制，经过一段时间治疗后，约80%患者肿瘤缩小。“所有人都兴奋极了，每天口服一次，连续服用，这么多患者得到了缓解，这不是梦吧？”

然而，这个药因为研发商几次转卖，临床试验做了十年，今年才上市，“中途国外药厂不相信中国还有患者仍在生存，特意派人来稽查数据，结果发现这些人真的生活得很好。”李树婷记得，有位韩老太太，乳腺癌肝转移，2007年服药以来肿瘤没有进展，每次来复查取药，她都会激动地说，“如果没有你们，我的命早就没了！”

每隔三周，知秋就会坐动车到上海试药，并接受随访评估。一期临床中心长长的走廊，泛着些微绿光。走进宽敞的接待台，只见墙面标志下写着一行小字：The cure starts here.（治愈从这里开始。）

北京，一位癌症患者的家属坐在病房外的楼梯上等候

“总觉得可能奇迹会发生在自己身上”

在临床获益与不获益的天平两端，有一个未知的砝码：不良反应。它们既是参与试验必须签署的《知情同意书》中的重要一章，也是随访中密切观察的对象，一旦发生将作为“严重不良事件”记录在册，最终写进上市药物的说明书。每一位曾经的受试者，都可能化作概率计算中小数点后的一位数。

“一般来讲，肿瘤免疫药的副作用都是免疫力提高引起的自身免疫反应，比如说肠炎、肝炎、皮炎这一类，是比较普遍的。”王常玉说，研发Ipilimumab时，出现过比较严重的肠炎副作用，百分之十几的患者都要进急救室去。后来研发Nivolumab，公司做了充足的准备，没想到还是出现了前所未有的状况，“当时我们临床上了几十个患者，一下子死了三个，都是因为肺炎死亡，相当于打了个措手不及。”

原来，这是免疫细胞大量侵入肺部引起的免疫性肺炎。“过去我们会注意患者会不会拉稀，查一查肝功，就是没想到有肺炎，要拍胸片，发病很急又不知道怎么控制，患者就过世了。到现在PD-1最重要的就是一定要看胸液，一有肺炎症状，马上停药马上处理。从此以后，PD-1治疗了几十万患者，很少出现肺炎死亡了，这也是我们临床一个很大的经验教训。”

“和其他药相比，抗癌药有一个比较占