【诺贝尔2009】生命剧本的上演

◆透视2009诺贝尔化学奖

英国科学家文卡拉曼·拉马克里希南（Venkatraman Ramakrishnan）、美国科学家托马斯·施泰茨（Thomas Steitz）和以色列女科学家阿达·约纳特（Ada Yonath）因“对核糖体结构和功能的研究”，共同获得今年的诺贝尔化学奖。上个世纪60年代发现DNA双螺旋结构时所提出的一个重要问题——“遗传密码如何转化为生命？”至此得到了解决。三位科学家还被诺贝尔奖评委会誉为“与日益加剧且难以杜绝的细菌感染作斗争的勇士”。

核糖体的核心功能

核糖体是进行蛋白质合成的重要细胞器。在不同的生物中，核糖体的结构有所区别，但其行使的功能基本相同。它翻译生命的剧本DNA所携带的各种遗传信息和“指令”密码，进而生成具有生命活性的不同功能蛋白质，例如：用于输送氧气的血红蛋白、免疫系统中的抗体、胰岛素等激素、皮肤的胶原质或者分解糖的酶等。这些蛋白质分别控制人体内不同的化学过程，使生命体这台复杂的舞台剧能够按照剧本的要求上演。

虽然核糖体在生命体中发挥着核心功能，但长期以来，科学界对其发挥功能的机制缺乏直观、细节的认识。三位科学家采用了X射线蛋白质晶体学的技术，第一次在原子水平上解析了核糖体的三维结构。这不仅让人们知晓了核糖体的“外貌”，而且在分子层面上揭示了核糖体功能的机理，对科学理解生命具有重要意义。

调查显示，有近半数的公众不知道抗生素通过抑制细菌核糖体的功能来杀死细菌。事实上，如果了解了核糖体功能的机理就不难理解：当细菌细胞中的核糖体功能得到抑制，细菌就无法存活。这对研发新型抗菌素具有重要意义。在青霉素等传统抗生素已显示出对人体的毒、副作用，而病菌对传统抗生素也已产生了一定抗药性的当下，这项破解蛋白质合成之谜“最后一章”的研究成果有望给外科手术感染、败血病等医学问题带来克星，拯救生命和减少人类痛苦。

卡拉曼·拉马克里希南（左），托马斯·施泰茨（右）

以色列科学家阿达·约纳特在1980年前后率先获得分辨率约为10埃的核糖体晶体

约纳特的突破

中国科学院院士、南开大学校长饶子和追溯说，这扇“窗口”的最早开启者是1926年的诺贝尔化学奖获得者——瑞典科学家斯维德伯格(Theodor Svedberg)。他所设计的每分钟旋转八万转以上的超速离心机，使得人们可以很容易地测定蛋白质的分子量，这对研究蛋白质化学起了很大的促进作用。

饶子和告诉记者，一般病毒的分子量较大，但因为其结构具有正二十面体的高度空间对称性，相应的结构研究难度还不是太大；而细菌的核糖体不一样，它可以细分为30S（为纪念Theodor Svedberg提出的沉降系数，一般用“S”来表示核糖体亚基单位）的小亚基（分子量为80万道尔顿）和50S的大亚基（分子量为150万道尔顿）两个部分。两种亚基分子量相加达230万道尔顿。分子量越大，其分子间的相对差异就会越多、在空间中的有序堆积就会越困难。而且核糖体结构又不具有病毒那样高度的空间对称性，因此非常难以确定。

当年，布拉格因首创用X射线衍射法来测定氯化钠的晶体结构而获得1915年诺贝尔奖，当时一个氯化钠分子才包含几个原子，时至今天，科学家们已经可以利用逐步提高的技术手段解析分子量达到数千乃至数万道尔顿的蛋白质结构，但是由于技术手段的限制，解析像核糖体这样分子量上百万道尔顿的物质结构也被科学界普遍认为难度极高。正因为如此，完成对230万道尔顿分子量的核糖体结构的研究并解释其重要而复杂的生理功能，使三位科学家最终摘取本届诺奖。而所有工作的前提，无疑是核糖体晶体的获得。

从20世纪80年代起就率先对核糖体展开深入研究的约纳特是当之无愧的行业先驱者。在她之前，没有人想到53个蛋白质和核酸结合的亚细胞器居然能够结晶并被解析结构。

目前在魏茨曼科学研究所工作的阿达·约纳特曾在1980年前后率先获得分辨率约为10埃 （光波长度和分子直径的常用计量单位，比纳米小一个数量级）的核糖体50S亚基晶体，1991年，当她获得分辨率为3埃的50S核糖体亚基高分辨率晶体时，在科学界引起了轰动。在2002年清华大学举办的一次国际学术会议上，作为大会主席的饶子和曾邀请阿达与会作主题报告。饶子和认为，正是当年那个重要的转折性成果，使核糖体晶体结构研究从无“米”之炊成为有“米”之炊。

2006年，阿达·约纳特与加州大学圣迭哥分校的乔治·费埃尔（George Feher）因在“核糖体蛋白合成，光合作用中的光反应”领域中获得突出成就而获得沃尔夫化学奖时，奖项评委会称：“她通过引入具有艺术水准的‘超冷生物晶体学’，将晶体学推至极限，从基本方法学上极大地影响了整个结构生物学领域的研究。她的工作为解决药性和抗药机制这一重大问题开辟了道路，从而触及了医学的一个核心问题。”沃尔夫奖素有“诺贝尔指针”之称，去年获得诺贝尔化学奖的钱永健也曾是沃尔夫化学奖的得主。

可是很遗憾，阿达在很长时间里没有解决这一研究中的“相位问题”，因此无法得到核糖体晶体的结构，但领域先驱者和奠基人的身份最终使她成为诺贝尔化学奖历史上继英国女生物化学家多罗西·克劳福特·霍奇金之后的第四名女性获奖者。

多学科交叉优势

饶子和认为，美国科学家最终解出核糖体的晶体结构，得益于他们在研究方法上的突破。事实证明，要解出核糖体晶体结构，光用传统的同晶置换法是不够的。施泰茨和拉马克里希南的实验室分别用冷冻电镜的三维重构方法先获得了核糖体50S亚基的初始相位，再用传统的同晶置换和多波层反常散射法解出核糖体结构，这对实验中X光的光源和实验人员的计算能力都有很高的要求。

三位获奖者共同使用的“X射线衍射技术”，是指通过晶体的X射线衍射图样，与晶体原子排布之间的相互转换关系，来精确测定原子在晶体中的空间位置。20世纪50年代初，剑桥大学卡文迪许实验室的沃森和克里克正是在该技术的帮助下提出了DNA的双螺旋模型。迄今为止，该技术仍是研究生物大分子结构的主要手段。

正在MIT化学系从事博士后研究的中国学者杜平武介绍，从晶体的衍射效应求出原子在晶体内部的排布属于物理学中的“求逆”问题。如果已知由晶体发出的衍射波的振幅和周相，这个“逆问题”就很容易解决。但是，用实验方法虽然可以测量衍射波的振幅，却很难记录到它的周相。因此，要想从衍射效应解出晶体结构，必须先设法找回“丢失了”的周相，这就是所谓的“周相问题”，它属于晶体学研究范畴。

诺贝尔化学奖评审委员给予施泰茨的评价正是：“成功解决了（这一研究中的）‘相位问题 (phaseproblem)’”，而拉马克里希南所造“尺子”，则令核糖体研究得以精确测量一些数值，从而突破先前的局限。“化学涉及能源、材料、医药、生物等领域，是一门综合性比较强的学科。借鉴多学科的方法来进行研究，正是未来科学的发展趋势。”在饶子和看来，由于诺贝尔奖项中没有生物学奖，多年来，跟生物化学、生物物理相关的工作，都被归入化学奖，而真正孤立地做化学、医学研究的人反而很少拿到诺贝尔化学和医学奖。考察近20年来的诺贝尔奖得奖项目可以发现，其中与生物相关的项目已占近半。