160国家已上市，FDA、WHO力挺宫颈癌疫苗：国内为何独缺席

八年前，世界上第一支可以预防癌症的疫苗——HPV疫苗上市；七年前，疫苗开始了中国内地的上市之路；现在，在内地，因为新药审评标准存在争议，它依然是被禁止的。

中国每年约有8万女性因宫颈癌去世，约有15万新增病例。而学者研究显示，2006-2012年间，因为9到15岁的女孩未能接种HPV疫苗，可能造成中国未来38万的宫颈癌新发病例和21万宫颈癌死亡病例。

全球新发病例1/3在中国

2014年5月6日23点05分， 中山大学附属肿瘤医院的刘继红医生刚刚结束她的第三台手术。在这个手术台上，宫颈癌是她最常见到的恶性肿瘤。

“我们医院一年就收治宫颈癌一千多例，等于澳大利亚全年的病例。”作为医院宫颈癌首席专家，这几年，她眼看着来医院就诊的病人不停增多，十分焦心。

刘继红所在的医院也是全国4家参与HPV（人乳头瘤病毒）疫苗临床试验的医院之一。HPV疫苗的研发是医学史上一座里程碑，2008年，诺贝尔医学奖就授予了揭示HPV和宫颈癌之间的关系的德国学者豪森（Hausen）。

由于可以遏制七成宫颈癌，在全世界使用该疫苗的160个国家里，有相当一部分将之称为“宫颈癌疫苗”，尽管这不够严谨。国际上普遍认定，HPV疫苗对9-45岁的女性都有预防效果，如果女性能在首次性行为之前注射HPV疫苗，会降低90%的宫颈癌及癌前病变发生率。

近日，媒体报道称，全球仅有的两家已生产HPV疫苗的公司——美国默沙东公司（Merck）和英国葛兰素史克公司（GSK）生产的HPV疫苗会在2014年拿到中国内地上市资格，今年正式开始销售。

而据南方周末记者调查，虽然上述两种疫苗在中国内地的临床试验都基本结束，但如果主管部门不更改疫苗有效性的评价标准，以默沙东和GSK公司现有的样本数据，远不足以通过。疫苗在2014年几无可能上市，甚至会遥遥无期。

现实状况是，根据全国肿瘤登记中心披露的部分《2013中国肿瘤登记年报》，宫颈癌的发病率逐年增高，且呈年轻化趋势，我国每年约有15万新发宫颈癌病例，约占全球患者总数的1/3，近8万妇女因此死去。

据中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所的王少明博士在《Vaccine》发表的论文显示，若未来我国HPV疫苗项目的接种对象为9-15岁女孩，2006年至2012年7年HPV疫苗的免疫接种延迟，可能造成我国5900万女孩错失接种良机。若这部分女孩未来不接受筛查等其他干预措施，她们中将出现38万的宫颈癌新发病例和21万宫颈癌死亡病例。

“宫颈癌是当前唯一病因明确的恶性肿瘤。通过注射HPV疫苗、定期筛查和早诊早治等措施，或可逐步消除这一癌症。”2014年4月25日，在第12次全国宫颈癌协作组工作大会上，中国工程院院士、北京协和医院妇产科主任郎景和强调。

疫苗上市仍无望

根据现行《药品注册管理办法》，进口疫苗被批准在国内上市以前，必须开展临床试验。这也意味着，默沙东和葛兰素史克若要使其HPV疫苗进入内地，必须过临床试验这道关。

默沙东的公关负责人告诉南方周末记者，公司已于2013年将Gardasil（宫颈癌疫苗商品名）疫苗临床实验数据交到了国家食品药品监督管理总局（CFDA）进行审批。

葛兰素史克公司则以疫苗正在审批过程中拒绝了采访，但南方周末记者从江苏省淮安市涟水县疾控中心了解到，其承担的葛兰素史克HPV疫苗临床项目已于2013年结束。

作为默沙东HPV疫苗在中国唯一的代理商，智飞生物的副总经理、董秘余农说，他们没有得到任何关于该疫苗即将上市的消息，也没有其他同类疫苗要上市的消息。“这不是一个好消息，也不是一个坏消息，一切都在按部就班地进行中。”

这是智飞生物首次对外界质疑做出回应。“我们无法估计上市时间，我们也不希望所谓的时间表影响正常的技术审评和审批工作。”余农说。

据悉，在双方签署宫颈癌疫苗代理协议之前，智飞生物已开始宫颈癌疫苗的基础性研究工作，协议签署后，智飞生物逐步停止了该项研究，并在2013年年报中正式提出暂停宫颈癌疫苗的研究。

按照规定流程，疫苗临床试验结束后，由国家食品药品监督管理总局（以下简称食药总局）药品评审中心组织专家对其进行评审。符合规定者，发给《进口药品注册证》，方准进口。评审的时间根据药物的区别而不同，会持续1-5年不等。

为何两个疫苗迟迟难在内地上市？据了解，默沙东的临床试验人群为3000人，葛兰素史克为6000人，按现有标准，两家企业样本量、重度感染的指标都绝对不够。

“美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验有4万人，现在癌前病变的人数还不到十个，我们一直在等。”刘继红解释，至少要有17个才具有统计学意义。数据不足也得到了其他专家的确认。

事实上，早在2002年至2005年期间，默沙东和GSK就在台湾等亚洲地区进行过大规模临床试验， FDA结果证明疫苗有效，大部分国家均采纳了该结论，但中国大陆并不承认FDA的审批结果。

审评阻碍上市？

审批卡壳牵涉到一个极为关键的问题——什么是判断疫苗有效性的终点指标？

在食药总局药的标准里，疫苗有效性的评价终点是发生癌症或者出现宫颈上皮内2级以上瘤变。具体来说，指在试验人群中，一半人打疫苗，一半人打安慰剂，而注射了安慰剂的对照组，必须出现有足够统计学差异数量的癌或癌前病变，才算有结果。

出现癌变是最佳终点，但和很多研究一样，科学家无法依赖最佳的终点。毕竟从感染上HPV病毒，并持续发作，导致瘤变，最终形成恶性肿瘤，会长达10-20年。

出于伦理学等考虑，默沙东和GSK疫苗在做大规模试验时，选择了以2级以上的癌前病变和HPV持续感染为复合终点，但这也需要数万人和不同地区参与，才能得出有价值的结果。

近年来，学术界逐渐达成共识，“应以持续感染作为终点”，也就是说使用疫苗后如能降低持续感染率，就应判定疫苗可以降低癌前病变和宫颈癌发生。因为发生HPV持续感染、出现癌前病变、引发癌症是宫颈癌发生、发展的“必经之路”。

世界卫生组织（WHO）的报告也证实了这点。2014年4月1日，WHO发布《预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告》，“建议将宫颈或肛门内6个月或更长时间的HPV持续感染，作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。”

其中提到，真正判断疫苗有效性的终点其实是癌症指标，但将其作为有效性的终点——太不切实际，不仅需巨大的试验群体和财力支持，并很有可能得到并不显著的结果。更重要的是，数十年来，以患上癌症或者有癌症指标作为判断标准是“不道德的”。

据悉，2012年，默沙东HPV疫苗的三期试验做完后，食药总局以出现二级以上瘤变的数据不够，要求刘继红所在医院延长试验。刘继红称，当时申报时，他们是以出现持续感染和二级以上瘤变的复合指标为终点指标申报的。但审评时，食药总局坚持要求以出现二级以上瘤变为终点指标。

为观测到更多有效数据，刘继红和同事每三个月就对参与试验的人群随访一次，现在，已经第十次随访，但病例仍不够，他们只能再延长一年试验时间。

据中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所的乔友林教授介绍，中国、印度和日本坚持本土临床试验，但在HPV疫苗试验上，印度和日本均采用了WHO推荐的“持续感染”作为终点标准，缩短了临床试验时间，疫苗很快上市。

“如果用持续感染为指标，现有的数据已经足够。”他希望食药总局药品评审中心也能接受WHO的建议。

“一旦这一意见被采纳（更改临床终点标准），可使临床试验的观察周期缩短2-3年，有望在2018年上市。”积极研发HPV疫苗的厦门万泰沧海生物公司一位高管告诉南方周末记者。

而中国人民大学行政管理系副教授刘鹏则理解这种漫长。他认为，药品审评不仅要看国际标准和试验结果，还需要考虑到本国人种、用药习惯及对药品风险的承受程度等本土化因素；另一方面，疫苗属于高风险药品，其审评过程要比一般药品更加严格。同时，中国人口规模较大，即便是小风险概率的不良反应事件，也可能影响较多人。

七年中国上市之路

近二十年间，乔友林梦想着有一天，中国人可以轻易用到这种疫苗，更好抵御我们每个人与生俱来的免疫缺陷。但现在，没有人知道中国是否会因此改变审评标准。

2006年，默沙东公司研发出全球第一个HPV疫苗“佳达修”（Gardasil），并通过优先审批在美国上市。这款四价疫苗防治HPV16、18、6、11型病毒。随后，GSK也生产了二价疫苗“卉妍康”（Cervarix），针对HPV16和HPV18。尽管疫苗没有囊括所有病毒亚型，但70%的宫颈癌发生都与HPV16、HPV18有关，而HPV6、HPV11则可能导致尖锐湿疣等疣病。

两家企业也从一开始就为进入中国积极准备。

葛兰素史克在2008年还未获得FDA批准之时，就已开始在中国招募志愿者，为进入中国市场做准备。江苏省疾控中心承担葛兰素史克的HPV疫苗的临床试验，试验在徐州市、淮安市涟水县展开。徐州疾控中心于2008年10月以免费接种的名义招募1600名志愿者。淮安市涟水县1623妇女免费接种了HPV疫苗。

而默沙东则在2009年2月起，在浙江大学医学院附属妇产科医院等医院进行为期3年的HPV疫苗Ⅲ期临床试验。试验负责人、妇科肿瘤专家程晓东主任医师告诉南方周末记者，他们正在做延长的临床试验。

“到目前为止HPV疫苗的效果都非常正向，对肿瘤防治意义很大。不知道怎么这么慢。”程晓东说。

2010年4月，在第九次全国子宫颈癌协作组工作会议上，默沙东中国疫苗部总监武阿妹表示，疫苗希望最快2012年拿到在中国内地上市许可。

在企业看来，如果顺利，HPV疫苗的市场前景会非常好。

据默沙东公布的2013年财务数据，该疫苗在2013年的全球销售额是18.31亿美元。而余农介绍，疫苗在国内上市后也会改变智飞生物公司的市场规模和格局。按合同约定的基础采购计划，第一年度约11.4亿元，第二年 度 约14.83亿元，第三年度约18.53亿元，净利润会有一半多。

“中国有13亿多人口，按照国外的免疫程序推算，中国接种宫颈癌疫苗的潜在对象大约有3亿人，市场前景十分广阔。”余农说。

安全、伦理和价格争议

和所有的疫苗一样，HPV疫苗也会带来一定的不良反应，包括疼痛、肿胀、红肿、发烧、头晕、恶心等。一些人会担心从研发到上市不足十年，为时太短。

但截至2014年3月，1.7亿支HPV疫苗已经在全球范围内使用，并没有出现特别严重的不良反应。以默沙东疫苗的监测数据为例，91%的不良反应是不严重的副反应，如头晕、乏力、接种部位疼痛肿胀、发热、恶心；9%是严重不良事件，如死亡、残疾、重病。

“尚未说明这些严重不良事件的发生和疫苗之间存在联系，可能是偶然性的。”上海市第一妇婴保健院妇科龚晓明医生解释。

“从理论上说，HPV疫苗不比别的疫苗不良反应更多。”乔友林说，与常见的麻疹、结核病等通过活微生物制成活疫苗或减毒活疫苗不同，HPV疫苗是通过基因重组技术合成。在过去的几十年，这项技术使科学家们取得了许多令人惊奇的成就。

不过，经常被视为反例的是，2013年，日本三十多位女性在接种GSK的疫苗之后出现浑身疼痛，经过治疗不见好转。之后，日本厚生劳动省决定暂时中止“主动推荐”两种HPV疫苗。值得注意的是，日本并没有终止使用HPV疫苗。

除了安全性外，HPV疫苗相对高昂的价格并不是人人都能承担；目前普遍价格是850元一支，一共需要注射三次。

“价格确实还是一个问题，要知道，能负担起现在这个疫苗价格的人，往往不是最需要这个疫苗的人。那些不来做宫颈切片检查的，卫生条件不足地区的人才是真正需要的，但她们无力承担。”加州大学旧金山分校的妇科肿瘤系主任John K.Chan说。

原卫生部副部长曹泽毅在2014年4月3日的妇女“两癌”防治论坛直接呼吁，能不能由国家公费承担，给全国需要接种的2亿女孩子统统接种？

刘鹏则认为，由于宫颈癌并不算是急性传染病范畴，即使疫苗上市，短期内政府也不会进行补贴或纳入医保。

而现在，全球有58个国家将宫颈癌纳入了国家补贴，也有相当多国家纳入青少年免疫计划。譬如在美国，许多私人保险都包括宫颈癌，并且联邦政府会为那些没有购买保险的人支付费用。

疫苗迟迟无法上市背后一个更具讽刺的事实是，中国学者周健早在1991年就利用DNA重组技术人工体外合成了HPV病毒样颗粒，为HPV疫苗诞生奠定了基础，被国际上视为疫苗的发明者之一。

“周健发现了病变颗粒，中国人却用不上。我真不希望，2016年全世界都在庆祝疫苗应用十周年取得的巨大疾病预防成就时，中国人还没用上。”乔友林感叹。